20（S）-喜樹堿類藥物的不對稱全合成研究.pdf

1、自1966年Wall等人首次從天然喜樹中分離得到以來,20(S)-喜樹堿類藥物由于其特有的拓?fù)洚悩?gòu)酶I機(jī)理,因此能夠有效地抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,并在臨床上表現(xiàn)出很高的抗腫瘤活性,引起了科學(xué)界的日益廣泛的關(guān)注.20(S)-喜樹堿類藥物的不對稱全合成一直是藥物合成化學(xué)的研究熱點之一.該論文首先對20(S)-喜樹堿類藥物的不對稱全合成研究進(jìn)展進(jìn)行了較為詳細(xì)的綜述.從其ABCDE五元環(huán)分子骨架和20位S手性中心的構(gòu)建方式出發(fā),對現(xiàn)有合成策略進(jìn)

2、行分析,歸納,并加以評述.針對具有一定工業(yè)化應(yīng)用前景Ciulfolini和Tagawa合成法,我們進(jìn)行了深入的研究.該論文第二章中,設(shè)計并成功開發(fā)出一條以鄰氨基苯甲醛為起始原料,經(jīng)Friedlander縮合等八步反應(yīng)制備Ciulfolini關(guān)鍵中間體β-磷酸酯1的合成路線,條件溫和,操作簡單,總收率高達(dá)30﹪,具有一定工業(yè)化應(yīng)用前景.同時,通過(S)-脯氨酸誘導(dǎo)發(fā)生不對稱溴代內(nèi)酯化反應(yīng),首次高選擇性的制備得到S手性砌塊18,并通過X單晶

3、衍射分析確定了此溴代內(nèi)酯化合物的絕對構(gòu)型,進(jìn)而成功制備得到關(guān)鍵片斷2的前體(S)-α-羥基-α-溴甲基丁酸乙酯27.這兩個關(guān)鍵中間體的制備,對于20(S)-喜樹堿類藥物的工業(yè)化全合成路線的開發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義.該論文第三章中,在Tagawa合成方法的基礎(chǔ)上,通過對各步反應(yīng)條件的深入研究,優(yōu)化了中間體5,6,8,10以及20(S)-10-羥基喜樹堿A環(huán)片段20的合成方法.同時,首次合成全新的手性輔助劑-N-間硝基苯磺?；?(R)-脯氨酸