20（S）-喜樹(shù)堿的不對(duì)稱全合成研究.pdf

1、復(fù)旦大學(xué)博士后研究工作報(bào)告內(nèi)容摘要20(S)一喜樹(shù)堿是Wall等人在1966年首次從植物喜樹(shù)中分離得到的一個(gè)五環(huán)生物堿。由于它能通過(guò)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I(TopoI)來(lái)抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮顯著的廣譜抗腫瘤活性，因此一直是臨床上倍受青睞的抗癌藥物之一。但是目前20(S)一喜樹(shù)堿依靠天然提取而來(lái)源有限的問(wèn)題不僅限制了其在臨床上的應(yīng)用，亦是尋找開(kāi)發(fā)新的20(S)一喜樹(shù)堿類抗癌藥物的瓶頸。三十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外化學(xué)家們圍繞著20閻一喜樹(shù)堿的合

2、成己經(jīng)先后開(kāi)發(fā)了許多頗具特色的全合成路線，但是迄今為止，國(guó)際上至今仍未開(kāi)發(fā)出一條真正具有工業(yè)化價(jià)值的20渴喜樹(shù)堿全合成路線。本文在詳細(xì)綜述20(S)一喜樹(shù)堿的不對(duì)稱全合成研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，從其ABCDE五環(huán)稠合的分子骨架和C20位S手性中心的構(gòu)建方式出發(fā)，針對(duì)具有應(yīng)用前景的Ciulfolini和Tagawa合成法，對(duì)關(guān)鍵合成砌塊的制備進(jìn)行了深入的研究，取得了具有一定學(xué)術(shù)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的研究成果:1本文設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)出一條以鄰氨基苯甲醛為起始

3、原料，經(jīng)Friedlander縮合、Arbukov重排為關(guān)鍵技術(shù)共八步反應(yīng)制備了Ciulfolini喳琳磷酸酷1的新合成路線，總收率高達(dá)30%，此方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模制備。2.通過(guò)(L)一脯氨酸手性誘導(dǎo)不對(duì)稱漠代內(nèi)酷化反應(yīng)，首次制備得到閻一澳代內(nèi)E76化合物18，并通過(guò)X一單晶衍射分析法確定了它的絕對(duì)構(gòu)型，進(jìn)而成功制備得到關(guān)鍵手性合成砌塊2的一個(gè)前體閻a輕基一a濱甲基丁酸乙醋27.3.在Tagawa合成路線的基礎(chǔ)上，優(yōu)

4、化了中間體2一乙氧基一4撥基一2一烯戊酸乙醋(5)，以及中氮茹衍生物6810的合成方法.4.首次設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)全新的手性輔助劑一N間硝基苯磺酞一(R)一脯氨酸，并探討了利用它為立體控制單元誘導(dǎo)Tagawa類似底物11的不對(duì)稱乙基化反應(yīng)，結(jié)果顯示出良好的非對(duì)映選擇性。5.另外還合成得到了20尚10輕基喜樹(shù)堿A環(huán)片斷的一個(gè)重要合成前體，即2硝基一5一甲氧基苯縮醛(20)0這些階段性的研究成果，為開(kāi)展20閻一喜樹(shù)堿類抗癌藥物全合成的后續(xù)工作

5、奠定了可行性的基礎(chǔ)，進(jìn)一步的全合成研究工作正在進(jìn)行中。關(guān)鍵詞:20(S).喜樹(shù)堿，N間硝基苯磺酸一(R)一脯氨酸，F(xiàn)riedlander縮合，Arbukov重排，不對(duì)稱澳代內(nèi)醋化非對(duì)映選擇性乙基化反應(yīng)，手性輔助劑。復(fù)旦大學(xué)博士后研究工作報(bào)告prolineasastereocontrollingunitwhichafordedamixtureofdiastereomeric(S)12band(R)12bisomerswith66%debe

6、terthantheresultofTagawasmethod.5.2Nitro5methoxyphenylacetal(20)hasalsobeenpreparedasaprecursoroftheAringbuildingblockof20(S)一10hydroxycamptothecin.Insummarygreatimprovementshavebeenachievedandprovidedrealizablecondition

7、sforthesubsequentreactionstepstowardstheindustrialtotalsynthesisof20(習(xí)CPTanditsanalogs.Thefurtherresearchisundergoing.Keywords:20(S)CamptothecinNmesonitrophenylsulfonyl(R)prolineFriedlandercondensationArbukovrearrangemen