伊潘立酮人體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　研究伊潘立酮（Iloperidone，ILP）在中國(guó)人群體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，探討基因多態(tài)性對(duì)ILP藥代動(dòng)力學(xué)的影響，進(jìn)而為臨床調(diào)整用藥方案和個(gè)體化給藥提供理論基礎(chǔ)。
　　方法：
　?。?）建立LC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物羥基伊潘立酮（Hydroxy Iloperidone，P88）和伊潘立酮羧酸（Iloperidone Carboxylic Acid，P95）的血漿藥物濃度。采用Agi

2、lent C8（4.6×100mm，3.5μm）色譜柱，流動(dòng)相為乙腈：2 mmol·L-1醋酸銨水溶液（含1.5％甲酸）=28:72（v:v），流速為600μL·min-1，ESI源正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式測(cè)定，ILP、P88、P95的監(jiān)測(cè)離子對(duì)分別為：m/z427.2→233.2，m/z429.2→261.2，m/z429.2→233.2，內(nèi)標(biāo)氘代伊潘立酮（Iloperidone-D3，ILP-D3）的監(jiān)測(cè)離子對(duì)為m/z430.2→

3、233.1。血漿樣本經(jīng)乙腈蛋白沉淀，上清液真空濃縮后進(jìn)樣分析。
　?。?）ILP在中國(guó)健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。20例健康受試者隨機(jī)分為兩組（性別比例不小于1:3），采用兩個(gè)劑量組，低劑量組單次口服受試制劑1mg（1片），高劑量組單次口服受試制劑2mg（2片），分別在給藥前和給藥后的0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、14、24、36、48、72、96 h、120 h采集肘靜脈血4

4、 mL，置于肝素抗凝管中，離心5 min（4000 rpm，4℃），分離上層血漿后于-30℃冰箱冷凍保存。血漿樣品處理后經(jīng)質(zhì)譜測(cè)定 ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度，采用 DAS3.2.3估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，SPSS17.0對(duì)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?？紤]到健康受試者的耐受性，未設(shè)計(jì)更高劑量組的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。
　?。?）ILP在中國(guó)精神分裂癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。31例精神分裂癥患者，服用受試制劑，從小劑量開始逐漸

5、增加至可耐受的有效劑量，并維持治療1周，維持治療劑量擬定為6、8、10和12mg/次，一天兩次，在維持治療1周后進(jìn)行穩(wěn)定劑量單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。采集藥代試驗(yàn)前一天以及給藥當(dāng)天早晨空腹給藥前的血液樣本以及給藥后1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、24、36、48h的血液樣本。血漿樣品處理后經(jīng)質(zhì)譜測(cè)定ILP及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度，DAS3.2.3估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，SPSS17.0對(duì)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
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6、4）在試驗(yàn)前分別采集51例受試者（20例健康受試者，31例精神分裂癥患者）的全血樣本，采用PCR法對(duì)CYP2D6（1228G>A）、（1457G>C）以及（1470T>C）位點(diǎn)的基因型進(jìn)行檢測(cè)，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析不同基因型對(duì)ILP藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
　　結(jié)果：
　?。?）內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定，測(cè)定方法具有較高的特異性；ILP、P88和P95血漿濃度分別在0.01-15 ng·mL-1，0.01-15

7、ng·mL-1和0.02-20 ng·mL-1范圍內(nèi)線性均良好；日間、日內(nèi)精密度均在可接受范圍內(nèi)，提取回收率較高，均大于75%；血漿樣本室溫放置8 h、-30℃反復(fù)凍融3次和-30℃凍存89d情況下均穩(wěn)定。
　?。?）健康受試者單次給藥1mg、2mg后，ILP，P88，P95不同劑量組間的MRT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；精神分裂癥患者多次給藥8、10和12mg后，ILP、P88和P95的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL和

8、Vd與健康受試者單次給藥相比有顯著降低。在1mg和2mg劑量下，ILP及代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax以及AUC與劑量有顯著的相關(guān)性；在8mg-12mg劑量范圍內(nèi)，ILP及代謝產(chǎn)物的Cmax、AUC與劑量間存在線性關(guān)系，但線性不顯著。在低劑量范圍內(nèi)原型藥物女性受試者AUC均顯著高于男性受試者，女性受試者清除率均顯著低于男性受試者，在高劑量范圍內(nèi)，各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同性別之間不存在顯著性差異。
　　（3）分別對(duì)受試者按CYP2D6三個(gè)基因位

9、點(diǎn)不同基因型分組統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)1228G>A位點(diǎn)的突變對(duì)ILP體內(nèi)代謝有影響。原型藥物突變型個(gè)體的AUC降低，t1/2縮短，且突變型個(gè)體的清除率較野生型高，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，代謝產(chǎn)物P95突變型個(gè)體的體內(nèi)暴露量顯著高于野生型個(gè)體，提示1228G>A位點(diǎn)的突變使得CYP2D6酶活性增高，ILP代謝加強(qiáng)。
　　結(jié)論：
　　ILP藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明在低劑量（1mg和2mg）2個(gè)劑量組內(nèi)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax以及AUC與劑量有顯著的相關(guān)性