伊潘立酮的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究.pdf

1、非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics，AAP)發(fā)展于20世紀(jì)80年代左右，近10年來(lái)，作為治療精神分裂癥的第二代藥物在臨床上的使用越來(lái)越廣泛。非典型抗精神病藥在改善陽(yáng)性、陰性癥狀和認(rèn)知障礙方面有較好的療效，特別是改善陰性癥狀方面，是在傳統(tǒng)抗精神病藥物作用上的突破，其作用機(jī)制主要與阻滯中樞5-HT受體和D2受體有關(guān)，并且是一類較少產(chǎn)生錐外體系反應(yīng)(EPS)的藥物。第二代抗精神病藥和傳統(tǒng)的抗精神病藥比較，更加安全

2、有效，本課題擬對(duì)非典型抗精神病藥伊潘立酮(iloperidone，IPRD)進(jìn)行研究。
　　經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明IPRD是5-HT2A/D2受體的雙重阻斷劑，它除了能減低大腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活性，還可以增加前額葉皮質(zhì)的多巴胺能活性，所以在改善陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知缺陷方面都有較好的療效，同時(shí)能減少EPS的發(fā)生。
　　本文開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究能為其作用機(jī)制的深入研究，與其他藥物聯(lián)用的可行性探索提

3、供理論指導(dǎo)。
　　本文開(kāi)展的工作主要有以下三個(gè)方面：
　　1、建立了生物樣品中IPRD的RP-HPLC的測(cè)定方法。采用色譜柱：C18柱(4.6×250mm，5μm，Bnentnach)；流動(dòng)相：V(甲醇)：V(10mmol·L-1磷酸二氫鉀水溶液)=80:20(pH7)，流速：0.8 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)：282nm，柱溫：25℃。各生物樣品中，IPRD在1.00-100.00μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r

4、>0.999)，最低檢測(cè)限為1ng。在血漿樣品中的平均回收率為95.50％，RSD為1.25％。在各組織樣品中的平均回收率大于87％，RSD小于2％。日內(nèi)精密度RSD小于2.5％，日間精密度小于2.5％，該方法簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、快捷，可用于IPRD在各生物樣品中的含量測(cè)定。
　　2、建立了IPRD在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究了IPRD在大鼠體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)。結(jié)果表明，其藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，IPRD經(jīng)灌胃給藥

5、后迅速吸收，三個(gè)劑量組(200mg·kg-1，240mg·kg-1，300mg·kg-1)均在45mm內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度峰值分別為3.14μg·mL-1、5.78μg·mL-1、7.90μg·mL-1；平均消除半衰期t1/2β在200min～300mim，消除半衰期與給藥劑量呈依賴關(guān)系；三個(gè)劑量組的清除率分別為0.12μg·mL-1·mm-1，0.13μg·mL-1·mm-1，0.13μg·mL-1·min-1。<

6、br>　　3、研究了IPRD在小鼠體內(nèi)的分布。研究結(jié)果表明，IPRD進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布于各組織，在給藥30min后，各組織中含量達(dá)峰濃度，其中以在肺中分布最多，其他分布順序依次為脾臟>腎臟>腦>肝臟>心臟。IPRD是5-HT2A/D2的雙重拮抗劑，對(duì)α1受體親和力極高，對(duì)5-HT2A受體親和力較高，對(duì)D2受體親和力比前兩個(gè)受體稍低，因此IPRD進(jìn)入生物體后在上述三個(gè)受體的組織中集中分布以實(shí)現(xiàn)藥理活性，其分布特征與其5-HT2A/D2受體