薤白皂苷的藥代動力學(xué)及組織分布研究.pdf

1、冠狀動脈粥樣硬化心臟病是指由于冠脈的粥樣硬化導(dǎo)致其血管管腔發(fā)生狹窄、閉塞后引起的心肌缺血缺氧性病變，它可以使患者反復(fù)發(fā)作心絞痛、急性冠脈綜合癥、心衰、心律失常,甚至猝死，使得患者活動耐量及生活質(zhì)量下降、預(yù)期壽命縮短。隨著歐美發(fā)達(dá)國家二級預(yù)防措施及心臟康復(fù)的廣泛普及，其冠狀動脈粥樣硬化心臟病的病死率已出現(xiàn)大幅度下降，但對于我國而言，缺血性心臟病正處于上升態(tài)勢并嚴(yán)重影響我國居民的生存質(zhì)量。結(jié)合我國國情，在加深居民對疾病的認(rèn)識和大力推廣最新臨

2、床醫(yī)學(xué)治療手段之外，我們認(rèn)識到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)因其歷史悠久、注重整體性及個體化治療而受到我國人民的普遍歡迎。自我國推行中醫(yī)藥現(xiàn)代化政策后，醫(yī)藥科技工作者們即開始通過各種現(xiàn)代科研手段潛心研究中醫(yī)藥的物質(zhì)作用基礎(chǔ)。
　　傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點認(rèn)為，冠狀動脈粥樣硬化心臟病乃心氣虛及心脈痹阻不通所致，即所謂“本虛標(biāo)實”之證，中醫(yī)醫(yī)圣張仲景所提出的名方“瓜蔞薤白半夏湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白白酒湯”因被尊為經(jīng)典“胸痹三方”而受到后世醫(yī)家的推崇，因此，“胸痹

3、三方”中共同使用的藥物薤白即成為科研人員的研究熱點。
　　薤白為蔥科植物小根蒜的鱗莖，現(xiàn)代研究顯示其治療冠心病的物質(zhì)基礎(chǔ)包含含氮化合物、含硫化合物及甾體皂苷，多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為甾體皂苷是薤白發(fā)揮心血管作用的主要活性成分，它通過抑制血小板聚集、抗心肌缺血及抗再灌注損傷發(fā)揮作用。有報道提示薤白皂苷中Macrostemonoside A、Macrostemonoside E、Macrostemonoside F、Macrostemono

4、side G抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的IC50分別為0.065 mmol.L-1、0.417 mmol.L-1、0.02mmol.L-1及0.871 mmol.L-1，另外本課題組前期研究分離出的6種薤白皂苷單體呈不同程度地劑量依賴性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，同時對活化血小板的CD40L表達(dá)及血小板、中性粒細(xì)胞粘附呈不同程度抑制作用。但因薤白皂苷類成分復(fù)雜，含量差異大，多數(shù)成分仍然未知，目前關(guān)于薤白皂苷的研究多局限于運用分析化學(xué)技術(shù)

5、對單體成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定及分離提純上，同時因缺乏標(biāo)準(zhǔn)品、生物樣品中藥物濃度低且變異大、中藥藥動學(xué)分析方法上的技術(shù)問題，少有文獻(xiàn)報道薤白皂苷在生物體內(nèi)的吸收分布，限制了該化合物活性成分在心血管臨床的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用，故進(jìn)行薤白皂苷的在體實驗研究闡明其吸收分布代謝過程顯得尤為重要。
　　目的:
　　建立薤白皂苷在大鼠血漿及組織濃度的液相色譜-質(zhì)譜測定方法，并將其應(yīng)用于薤白皂苷的藥代動力學(xué)及組織分布研究中，擬闡明薤白皂苷的體內(nèi)過程，為

6、其進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。
　　方法:
　　采用液相色譜串聯(lián)四級桿質(zhì)譜聯(lián)用儀對薤白皂苷總提取物中暴露量較高的單體化合物進(jìn)行檢測，運用稀釋比標(biāo)準(zhǔn)曲線法及相對暴露法對其動態(tài)變化規(guī)律進(jìn)行相對定量研究，獲取其相對血藥濃度-時間曲線及相對組織藥物濃度-時間曲線，計算藥動學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果:
　　1.大鼠給予薤白皂苷總提取物灌胃后，其暴露量較高的單體血漿藥時曲線呈雙峰，達(dá)峰時間為30 min,半衰期約20 h；
　　2.組

7、織分布研究顯示在心、肝、脾、腎組織均可檢測到薤白皂苷中暴露量較高單體的藥物原型（肺及腦組織除外），但其組織分布隨時間變化呈不同表現(xiàn)，給藥2h后各組織含量排序為腎>心>肝>脾，給藥5h時后組織含量排序為肝>腎>脾>心，給藥12h后組織含量排序肝>腎>心脾，其在肝腎含量較其他組織為高；
　　3.血漿與組織標(biāo)準(zhǔn)曲線在0.001~1 mg.L-1范圍內(nèi)線性良好，方法回收率為86.97％?116.25%。
　　結(jié)論:
　　1.薤