原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的遺傳學(xué)研究.pdf

1、原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是青光眼的一個(gè)重要亞型，是常見(jiàn)的不可逆的致盲性疾病之一，也是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究者們發(fā)現(xiàn)POAG具有家族聚集性，且近年來(lái)大量的有關(guān)POAG的流行病學(xué)、遺傳學(xué)調(diào)查、分子遺傳學(xué)等研究證明，遺傳因素在POAG的發(fā)病中起了關(guān)鍵性的作用。目前，發(fā)現(xiàn)的與POAG致病相關(guān)的基因有4個(gè):MYOC、OPTN、CYP1B1和WDR36。本文從遺傳學(xué)角度，以一個(gè)PO

2、AG家系作為研究對(duì)象，對(duì)POAG的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行了進(jìn)一步的探討。對(duì)這個(gè)POAG家系進(jìn)行了詳盡的遺傳學(xué)調(diào)查，詳細(xì)收集了臨床相關(guān)的檢查資料，眼科檢查包括視力和屈光檢查、裂隙燈檢查、直接或間接眼底鏡檢查、視野檢查、眼壓、房角鏡檢查等;同時(shí)采集家系成員的血樣，提取基因組DNA，擴(kuò)增4個(gè)基因全部的外顯子和部分啟動(dòng)子并測(cè)序，研究這個(gè)家系是否存在以上4個(gè)基因的突變以及突變的位點(diǎn)。最后用生物信息學(xué)的方法分析預(yù)測(cè)這些基因?qū)OAG的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的影響。針

3、對(duì)測(cè)序的結(jié)果，對(duì)于發(fā)現(xiàn)突變的位點(diǎn)，用生物信息軟件預(yù)測(cè)其翻譯的蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)的變化，以及所導(dǎo)致的可能的功能改變。同時(shí)對(duì)此4個(gè)基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析，探討其可能的致病機(jī)制。
　　此家系可追蹤到的有五代共46人，男性26人，女性20人。其中已確診的POAG患者6例，男性患者2人，女性患者4人，1人已經(jīng)死亡。家系中連續(xù)四代發(fā)病，POAG的患病率為13％。此家系Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ連續(xù)3代均為女性患者，且此家系中女性患者的患病率8.7％，高于

4、男性的4.3％，為常染色體遺傳。
　　患者Ⅱ1的MYOC基因的外顯子1出現(xiàn)G＞T，使得第19位氨基酸由谷氨酰胺變?yōu)榻M氨酸(Q19H)?；颊撷?、Ⅲ1、Ⅲ9、Ⅳ3在MYOC基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了-927位點(diǎn)C＞G，這個(gè)位點(diǎn)的改變未見(jiàn)報(bào)道，而且僅患者有，家系正常人樣品中未檢測(cè)到?；颊撷?、Ⅲ1和Ⅲ9在OPTN基因的外顯子4，出現(xiàn)G＞A，導(dǎo)致T34T，出現(xiàn)同義突變。Q19H和T34T這兩個(gè)突變位點(diǎn)在相關(guān)的研究中已經(jīng)報(bào)道過(guò)。正常對(duì)照組中未發(fā)

5、現(xiàn)以上兩種突變，其他突變型在對(duì)照組中均未發(fā)現(xiàn)。CYP1B1和WDR36這兩個(gè)基因的全部外顯子中未發(fā)現(xiàn)有突變位點(diǎn)。對(duì)四個(gè)基因的堿基序列進(jìn)行生物信息學(xué)預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，MYOC與發(fā)生堿基突變的MYOC蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)發(fā)生了一些變化，但是蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)經(jīng)在線的生物學(xué)軟件預(yù)測(cè)分析無(wú)差異。對(duì)MYOC啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)的堿基改變，經(jīng)EPD真核生物啟動(dòng)子數(shù)據(jù)庫(kù)分析，可能位于TATA盒附近，可能會(huì)調(diào)節(jié)MYOC的轉(zhuǎn)錄，但是具體機(jī)制尚不清楚。MYOC