遺傳變異與乳腺癌和小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、目的：化療是乳腺癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)常用治療方式之一，而在治療過(guò)程中具有類(lèi)似臨床背景和相同治療方式的患者表現(xiàn)出不同療效、副反應(yīng)和預(yù)后。藥物遺傳學(xué)研究顯示遺傳變異在腫瘤藥物治療方面起著重要作用，遺傳背景的不同可能是影響個(gè)體間化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后差異的重要因素。凋亡信號(hào)通路和藥物代謝相關(guān)基因在腫瘤化療方面發(fā)揮重要作用，本研究主要探討凋亡信號(hào)通路基因遺傳變異與乳腺癌新輔助化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)探討谷胱甘肽合成酶基因(GSS

2、)遺傳變異與SCLC鉑類(lèi)藥物化療療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián)，尋找能夠預(yù)測(cè)這兩種腫瘤化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的潛在標(biāo)志物，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法：本研究入組509例在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物新輔助化療的乳腺癌患者，通過(guò)Sequenome Mass ARRAY平臺(tái)檢測(cè)凋亡信號(hào)通路關(guān)鍵基因功能區(qū)共65個(gè)htSNP位點(diǎn)的基因型，并分析其與患者療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。入組903例確診并接受鉑類(lèi)藥物化療的資料完整的SCL

3、C患者，檢測(cè)GSS基因4個(gè)htSNP位點(diǎn)的基因型，并分析其與患者療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。利用Logistic回歸模型計(jì)算各基因型校正各臨床參數(shù)后的比值比(odd ratios，ORs)及其95％可信區(qū)間(confidence intervals，CIs);利用Kaplan-Meier方法計(jì)算中位生存時(shí)間，并用Log-rank檢驗(yàn)分析生存時(shí)間之間的差異;利用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算不同基因型患者的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratios，HR

4、s)及其95％CIs，單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析各臨床參數(shù)對(duì)患者生存的影響。采用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)行相關(guān)遺傳變異的功能研究。
　　結(jié)果：隨訪截至2016年5月，509例新輔助化療乳腺癌患者中死亡116例，生存393例，生存率為77.2％。療效分析結(jié)果顯示，新輔助化療有效430例，化療無(wú)效79例，化療有效率84.5％。關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)TRAILR2rs1047275與新輔助化療療效顯著相關(guān)，加性模型計(jì)算的OR為1.54(95

5、％CI=1.05-2.26)。509例患者中，發(fā)生中重度化療副反應(yīng)347例，只有骨髓抑制158例，只有胃腸道副反應(yīng)56例，骨髓抑制和胃腸道副反應(yīng)都發(fā)生的患者133例。分析發(fā)現(xiàn)APAF1rs11296996和rs12581708與骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，加性模型計(jì)算的OR分別為0.71(95％CI=0.54-0.93)和0.72(95％CI=0.54-0.96)。將上述兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，與不攜帶保護(hù)等位基因患者相比，攜帶1-2

6、個(gè)保護(hù)等位基因的患者和攜帶3-4個(gè)保護(hù)等位基因的患者的OR分別是0.62(95％CI=0.42-0.92)和0.55(95％CI=0.30-0.99)。攜帶保護(hù)等位基因越多，乳腺癌患者新輔助化療后骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)越低(Ptrend=0.012)。FAS rs4934431與胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，加性模型計(jì)算的OR為1.31(95％CI=1.00-1.71)。生存分析結(jié)果顯示，Ⅲ期和Ⅳ期患者比Ⅰ期和Ⅱ期患者的預(yù)后差，HR為2.52

7、(95％CI=1.65-3.84，P＜0.001);療效差的患者比療效好患者的預(yù)后差，HR為1.68(95％CI=1.07-2.65，P=0.025)。分析發(fā)現(xiàn)6個(gè)遺傳變異即BID rs8190256、BAKrs5745568、CASP6rs7660005、CASP9rs1052576、TRAILR2rs1047275和rs2889與患者總生存顯著相關(guān)，HR分別為0.57(95％CI=0.34-0.97，P=0.039)、1.41(95

8、％CI=1.05-1.89,P=0.024)、0.72(95％CI=0.52-0.99,P=0.041)、0.66(95％CI=0.48-0.91,P=0.012)、1.40(95％CI=1.04-1.89，P=0.026)和1.40(95％CI=1.03-1.90，P=0.032)。功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TRAILR2rs1047275G＞C遺傳變異影響熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)活性。
　　903例SCLC患者中，采用EP方案（足葉乙甙+

9、順鉑）化療462例(51.2％)，采用CE方案（卡鉑+足葉乙甙）化療441例(48.8％)，其中有效656例，無(wú)效247例，有效率為72.6％。到隨訪截止2016年5月，全組患者死亡626例，生存150例，中位生存時(shí)間(MST)為25.0個(gè)月。分析發(fā)現(xiàn)GSSrs725521與鉑類(lèi)藥物化療療效顯著相關(guān)，加性模型計(jì)算的OR為1.28(95％CI=1.03-1.59)。生存分析結(jié)果顯示，與攜帶GSS rs725521T等位基因的患者比較，攜帶

10、C等位基因的患者總生存時(shí)間縮短，死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR為1.17(95％CI=1.05-1.31，P=0.006)。與攜帶GSS rs7265992G等位基因的患者比較，攜帶A等位基因的患者總生存時(shí)間縮短，死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR為1.16(95％CI=1.02-1.33，P=0.027)。將這兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者相比，攜帶1-2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者和攜帶3-4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者的HR分別是1.26(

11、95％CI=1.04-1.54)和1.52(95％CI=1.18-1.97)。攜帶危險(xiǎn)等位基因越多的SCLC患者死亡和腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高(Ptrend=0.001和Rtrend=0.002)。rs2025096和rs2273684這兩個(gè)htSNP位點(diǎn)與鉑類(lèi)藥物化療療效及患者的總生存時(shí)間無(wú)關(guān)。年齡≤56歲、KPS評(píng)分＞80分、局限期、化療有效和放射治療可延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間(均P＜0.05)。
　　結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)凋亡信號(hào)通路多個(gè)基因