PD-L1分子在非霍奇金淋巴瘤診治中的意義探究.pdf

1、目的:
　　非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一種多種淋巴組織來源的惡性腫瘤。PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤免疫逃逸機制中起到重要作用。惡性腫瘤患者的外周血可溶性PD-L1(soluble programmed death ligand1，sPD-L1)水平升高，且升高的水平對評估預(yù)后有一定意義，但在NHL領(lǐng)域的研究十分有限，且其應(yīng)用價值尚存在爭議。西達本胺和來那度胺是兩種治療NHL的新型藥物

2、，作用機制尚不明了。它們是否影響PD-1/PD-L1信號通路，能否與PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用，仍有待進一步的研究。
　　本研究分為兩部分，第一部分將研究外周血sPD-L1在各種亞型的NHL中的表達情況，分析它與腫瘤組織中PD-L1水平的相關(guān)性、與預(yù)后指標和治療反應(yīng)的關(guān)系。從而探討它在評價預(yù)后、評估療效、動態(tài)監(jiān)測病情、發(fā)現(xiàn)微小殘留病灶方面的價值。第二部分則在體外實驗中研究西達本胺或來那度胺對PD-L1表達的影響，為西達

3、本胺和來那度胺在靶向治療中的應(yīng)用探索理論基礎(chǔ)。
　　方法:
　　本研究納入2016年5月至2017年5月在北京協(xié)和醫(yī)院初診的NHL患者。通過ELISA檢測患者初診時和4程治療后的外周血血漿中sPD-L1，分析NHL患者與正常健康對照之間、不同病理亞型之間、不同預(yù)后指標亞組中、不同治療反應(yīng)亞組中外周血sPD-L1水平的差異性，及治療前后外周血sPD-L1水平的差異性。對NHL患者的病理組織進行免疫熒光雙染，檢測腫瘤細胞中PD-

4、L1的表達率，并與外周血sPD-L1水平進行相關(guān)性分析。
　　通過IFN-γ誘導(dǎo)PD-L1高表達，用西達本胺或來那度胺處理PD-L1高表達細胞，通過流式細胞術(shù)、Western-blot、qRT-PCR檢測PD-L1(+)細胞比例、PD-L1蛋白水平、PD-L1mRNA水平是否受到抑制。
　　結(jié)果:
　　本研究納入NHL患者共97例?；颊叩耐庵苎猻PD-L1高于正常健康對照的外周血sPD-L1，中位值分別為106.2pg

5、/mL和2.910pg/mL，p＜0.0001。以50.80pg/mL為cut-off值，其敏感性和特異性分別為82.47％、92.54％。
　　B-NHL患者的外周血sPD-L1低于T-NHL患者。Non-GCB型DLBCL患者與GCB型DLBCL患者的外周血sPD-L1水平無顯著性差異。
　　對比血清LDH≤250U/L與血清LDH＞250U/L、IPI0-2與IPI3-5、EBV+與EBV-、有噬血細胞綜合征與無噬血細

6、胞綜合征的患者外周血sPD-L1水平，均有顯著性差異。
　　外周血sPD-L1水平與腫瘤細胞PD-L1陽性率正相關(guān)。
　　不同治療反應(yīng)的患者的外周血sPD-L1水平無顯著性差異。治療前后的外周血sPD-L1水平無顯著性差異。
　　西達本胺處理的實驗組細胞相比對照組細胞，PD-L1(+)細胞比例、蛋白水平、mRNA水平上升。來那度胺處理的實驗組細胞相比對照組細胞，PD-L1mRNA水平及蛋白水平顯著上升，但OCI-ly3

7、細胞表面PD-Lf(+)的細胞比例有所下降。
　　結(jié)論:
　　NHL患者的外周血sPD-L1水平升高。T-NHL患者的外周血sPD-L1高于B-NHL患者的外周血sPD-L1。
　　外周血sPD-L1水平與腫瘤細胞PD-L1陽性率有相關(guān)性。腫瘤細胞上的PD-L1可能是外周血sPD-L1的來源之一。
　　血清LDH、IPI評分、EBV感染、噬血細胞綜合征是影響外周血sPD-L1水平的因素。預(yù)后越差的患者，初診時外周