影響轉錄因子JunD結合的功能性遺傳變異系統(tǒng)發(fā)掘及其與肝癌易感性的關系研究.pdf

1、轉錄因子JunD在肝癌發(fā)生以及發(fā)展中的作用已被報道。本研究的側重點在于影響JunD結合的功能性遺傳變異的系統(tǒng)挖掘，提供了完整而可靠的研究方法。首先從全基因組范圍內的ChIP-chip數(shù)據(jù)出發(fā)，在84032個候選SNP中嚴格篩選到39個位于JunD結合的保守序列中并且在中國人群中突變頻率大于百分之5的SNP，即最有潛力影響JunD結合的SNP，理論上不會遺漏任何有意義的SNP，使假陰性率最小化。而后通過大樣本量的病例-對照研究，考察上述S

2、NP與肝癌易感性的關聯(lián)，統(tǒng)計結果顯示rs4951541、rs2232965、rs281230、rs7820850這四個SNP p值小于0.05，即表示這些SNP與肝癌的發(fā)生有顯著關聯(lián)，另外計算優(yōu)勢比(OR)及其95％置信區(qū)間，顯示rs4951541A＞C多態(tài)性為肝癌的風險型突變，rs4951541CC基因型的個體發(fā)生肝癌的概率是rs4951541AA基因型的個體的1.453倍;rs2232965C＞T多態(tài)性為肝癌的風險型突變，rs223

3、2965TT基因型的個體發(fā)生肝癌的概率是rs2232965CC基因型的個體的2.371倍;rs281230G＞A多態(tài)性為肝癌的保護型突變，rs281230AA基因型的個體發(fā)生肝癌的概率是rs281230GG基因型的個體的0.577倍;rs7820850C＞T多態(tài)性為肝癌的保護型突變，rs7820850TT和TC基因型的個體發(fā)生肝癌的概率是rs7820850CC基因型的個體的0.683倍。這四個與肝癌易感性有顯著關聯(lián)的功能性SNP，極有可

4、能是通過影響JunD結合而發(fā)揮作用的。
　　接下來在組織樣本中探索這四個SNP經由JunD介導調控的下游靶基因，發(fā)現(xiàn)在正常組織中rs7820850基因型與PVT1表達量最有可能有關聯(lián)，所以將rs7820850作為下一步深入研究機制的對象。然后通過電泳遷移率變動分析實驗在三種細胞系中證實JunD與rs7820850C基因型結合比與T基因型結合強得多。由于rs7820850位于c-Myc與PVT1之間基因沙漠區(qū)域，所以通過染色體捕獲構