芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的作用機(jī)理及代謝組學(xué)研究.pdf

1、慢性心力衰竭作為嚴(yán)重威脅人類健康的慢性、難治性疾病之一，是多因素相互作用的復(fù)雜病理過程，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)其臨床指導(dǎo)價(jià)值日益凸顯。中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說指出氣陽虛乏是其基本病機(jī)，陽氣失于溫煦，運(yùn)血無力，營衛(wèi)失和、氣化失司，津血互換障礙，導(dǎo)致痰瘀阻絡(luò)，津液不能回流聚于絡(luò)外，而發(fā)為“氣分”、“血分”、“水分”病變，據(jù)此確立“氣血水同治分消”治則和“益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫”治法，制定芪藶強(qiáng)心膠囊組方。本研究選用芪藶強(qiáng)心膠囊作為干預(yù)藥物，揭示其對(duì)慢性心力

2、衰竭大鼠心功能、RAAS系統(tǒng)、心肌微血管、腎臟水代謝等干預(yù)作用及其相關(guān)機(jī)制，同時(shí)采用代謝組學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法，揭示血漿內(nèi)源性代謝物和藥效作用之間的相關(guān)性研究，為復(fù)方中藥現(xiàn)代化研究提供方法學(xué)探索，為佐證脈絡(luò)學(xué)說科學(xué)價(jià)值提供研究數(shù)據(jù)支撐。
　　第一部分：芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心梗后心力衰竭大鼠心功能及作用機(jī)制研究
　　目的：探討芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭大鼠心功能、心臟微血管，以及腎臟水代謝的影響。
　　方法：采用結(jié)扎冠狀

3、動(dòng)脈左前降支的方法建立急性心肌梗死（AMI）后心力衰竭大鼠模型，分別以結(jié)扎前后心電圖 ST段下降值評(píng)價(jià) AMI模型是否成功，4w后小動(dòng)物超聲儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)小于45％判定心力衰竭模型成功，隨機(jī)分組并灌胃4w、6w、8w三個(gè)時(shí)間點(diǎn)后檢測心功能、NT-proBNP水平、RAAS系統(tǒng)的變化，干預(yù)8w后觀察心肌組織超微結(jié)構(gòu)、心肌纖維化情況；通過觀察不同時(shí)間點(diǎn)血漿神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)、血管生成素樣蛋白4（AngPTL4）水平，以及干預(yù)8w

4、后心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、心肌組織 NRG1、AngPTL4蛋白/基因表達(dá)情況，揭示通絡(luò)復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心臟微血管，以及對(duì)血管舒張的作用；通過檢測不同時(shí)間點(diǎn)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平，以及8w后eNOS/鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）蛋白/基因表達(dá)情況，進(jìn)一步驗(yàn)證芪藶強(qiáng)心膠囊舒張血管是否與 NO介導(dǎo)的cGMP-蛋白激酶系統(tǒng)途徑有關(guān)；通過檢測血漿精氨酸加壓素（AVP）水平，以及腎臟受體 V

5、2R及水通道蛋白（AQP2）蛋白/基因表達(dá)情況，觀察芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)腎臟水代謝的影響。
　　結(jié)果：
　　1.證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊能夠抑制慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)及 RAAS系統(tǒng)激活，減輕心肌細(xì)胞損傷，提高心功能，延緩心衰病程，改善預(yù)后
　　超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊明顯縮小心力衰竭大鼠心室腔，改善室壁運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性，增加心室收縮、舒張幅度，增加血流量，有效降低左室收縮、舒張末期直徑和容積，提高左室射血分?jǐn)?shù)。提示芪藶強(qiáng)心膠囊

6、能夠改善心力衰竭大鼠心功能，且隨著時(shí)間延長，效果顯著。
　　透射電鏡結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊顯著減少心力衰竭大鼠心肌組織病理損傷，抑制心肌細(xì)胞肥大和炎性細(xì)胞浸潤，保護(hù)心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，同時(shí)抑制膠原纖維增生，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠保護(hù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制慢性心力衰竭心室重構(gòu)。
　　血漿NT-proBNP水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠血漿NT-proBNP水平各時(shí)間點(diǎn)均顯著增高（P<0.01）；與Model組比較

7、， QLQX組時(shí)間依賴性的降低血漿NT-proBNP水平（P<0.05, P<0.01）。
　　血漿RAAS系統(tǒng)水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠血漿 RI、AngⅡ、ALD水平各時(shí)間點(diǎn)均顯著增高（P<0.01），且隨著時(shí)間的延長血漿RI、AngⅡ、ALD升高顯著；與Model組比較，QLQX組不同程度的降低血漿RI、AngⅡ、ALD水平（P<0.05, P<0.01）。
　　2.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠保護(hù)心

8、臟微血管，舒張血管機(jī)制可能與eNOS/sGC/cGMP/PKG通路有關(guān)
　　透射電鏡結(jié)果顯示，Model組大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重，基底膜和連接蛋白受損，微血管官腔狹窄或畸形。芪藶強(qiáng)心膠囊能夠顯著保護(hù)連接蛋白，改善微血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。
　　血漿和心肌組織NRG1、AngPTL4水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠血漿NRG1、AngPTL4水平均明顯降低，心肌組織NRG1、AngPTL4蛋白和基因表

9、達(dá)顯著下降（P<0.05, P<0.01），隨著時(shí)間的延長血漿NRG1、AngPTL4水平不斷降低；與Model組比較，QLQX組不同程度的升高血漿NRG1、AngPTL4水平，升高心肌組織NRG1、AngPTL4蛋白和基因水平（P<0.05, P<0.01），且隨著時(shí)間的延長血漿 NRG1、AngPTL4水平升高顯著。
　　降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較， Model組大鼠血漿和主動(dòng)脈CGRP水平

10、均明顯降低（P<0.01）；與Model組比較，QLQX組升高血漿和主動(dòng)脈CGRP水平（P<0.05, P<0.01）。
　　eNOS/sGC/cGMP/PKG通路檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠主動(dòng)脈CGRP、eNOS蛋白表達(dá)，以及sGC、PKG mRNA表達(dá)均明顯降低（P<0.01）；與Model組比較，QLQX組CGRP、eNOS蛋白水平，以及sGC、PKG mRNA水平明顯增加（P<0.05, P<0.01

11、）。
　　3.揭示通絡(luò)復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊通過降低血漿精氨酸血管加壓素（AVP），及其受體V2R、AQP2水平，改善腎臟水代謝
　　血漿AVP水平及其與RAAS系統(tǒng)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠血漿 AVP水平各時(shí)間點(diǎn)均顯著增高（P<0.01），且隨著時(shí)間的延長血漿AVP始終保持高水平；與Model組比較，QLQX組不同程度的降低血漿AVP水平（P<0.05, P<0.01）。相關(guān)性分析顯示，血漿AVP與

12、AngII水平呈顯著正相關(guān)（P<0.001）。
　　腎臟V2R及AQP2表達(dá)水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組大鼠顯著上調(diào) V2R、AQP2蛋白和 mRNA表達(dá)（P<0.01）；與 Model組比較，QLQX組不同程度的降低V2R、AQP2蛋白和mRNA水平（P<0.05, P<0.01）。
　　小結(jié)：
　　慢性心力衰竭發(fā)展過程中心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞受到損傷， RAAS系統(tǒng)激活，血管阻力增大，血流

13、灌注量不足，心室重構(gòu)，心室壁協(xié)調(diào)性較差，腎臟水代謝障礙，心功能下降，同時(shí)NT-proBNP水平不斷增高，預(yù)后較差。代表性通絡(luò)藥物芪藶強(qiáng)心膠囊顯著保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善病理損傷，抑制 RAAS系統(tǒng)激活和心室重構(gòu)，舒張血管，改善腎臟水液代謝，提高心功能，有效延緩心力衰竭病程，改善預(yù)后，進(jìn)一步佐證脈絡(luò)學(xué)說對(duì)慢性心衰防治的指導(dǎo)價(jià)值。
　　第二部分：心梗后心力衰竭大鼠血漿代謝組學(xué)研究及芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)作用
　　目的

14、：揭示芪藶強(qiáng)心膠囊不同活性成分給予慢性心衰大鼠后血漿內(nèi)源性代謝物的變化，同時(shí)結(jié)合生物信息學(xué)方法分析藥效作用和代謝物之間的差異性，為揭示芪藶強(qiáng)心膠囊不同生物活性物質(zhì)在慢性心力衰竭發(fā)展中的治療作用提示數(shù)據(jù)支持。
　　方法：利用大孔吸附樹脂柱色譜分離方法，分別以不同乙醇濃度（0%、30%、50%、70%、90%）洗脫芪藶強(qiáng)心（QLQX），收集洗脫液得到QLQX-H、QLQX-30%、QLQX-50%、QLQX-70%、QLQX-90%藥

15、粉，分別給予AMI后心衰大鼠，利用GC-MS、Oxylipins、Oxidative and Nitrosative Stress三個(gè)代謝組平臺(tái)技術(shù)分析大鼠血漿內(nèi)源性代謝物特征；利用芪藶強(qiáng)心膠囊不同乙醇濃度提取物大鼠血漿代謝物差異性，采用主成分分析、偏最小二乘法等生物信息學(xué)方法分析上述代謝物與保護(hù)心臟微血管、血管舒張和利尿，抑制RAAS系統(tǒng)激活等作用之間的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1.揭示慢性心力衰竭疾病潛在的生物標(biāo)記物

16、r>　　利用GC-MS、Oxylipins、Oxidative and Nitrosative Stress三個(gè)代謝組平臺(tái)分析Sham組與Model組大鼠血漿代謝物特征，結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組具有高水平疾病標(biāo)記物且差異顯著（P<0.05）。其中慢性心力衰竭大鼠上調(diào)的血漿代謝物溶血磷脂酸（LPA C14:0、C18:1、C18:2、C18:3、C20:1、C20:3、C20:5、C22:5、C22:6）、環(huán)狀溶血磷脂酸（

17、cLPA C16:0, C18:0）、脂質(zhì)（5,6-DiHETrE、12,13-DiHODE、12,13-DiHOME、9-HOTrE、13-KODE、9-KODE）、有機(jī)酸（甘油酸和丙酮酸）；下調(diào)的代謝產(chǎn)物分別是脂質(zhì)（11,12-EpETrE、14,15-EpETrE、8,9-EpETrE、8-iso-PGA1、12S-HEPE、20-HETE、13,14-dihydro-PGF2a、PGE2）；有機(jī)酸（2-羥基丁酸，3-羥基丁酸，3

18、-羥基異丁酸，3-羥基異戊酸，乙醇酸，甲基丙二酸，焦谷氨酸），上述代謝物可作為慢性心力衰竭潛在疾病標(biāo)記物。
　　2.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)慢性心力衰竭潛在的生物標(biāo)記物
　　結(jié)果顯示：與Model組比較，T3時(shí)間點(diǎn)QLQX治療組大鼠血漿有機(jī)酸代謝物差異顯著。干預(yù)8w后，化合物2-hydroxybutyric acid（2-羥基丁酸），Methylmalonic acid（甲基丙二酸），3-Hydroxybutyric acid（

19、3-羥基丁酸）水平差異顯著，提示上述有機(jī)酸代謝產(chǎn)物可作為芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)慢性心力衰竭大鼠潛在的生物標(biāo)記物。
　　3.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊藥效作用和潛在生物標(biāo)記物之間的相關(guān)性
　　三個(gè)代謝組平臺(tái)共檢測出67種生物標(biāo)記物，與精氨酸加壓素（AVP）、RAAS系統(tǒng)激活呈負(fù)相關(guān)，與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、血管生成素樣蛋白4（AngPTL4）、神經(jīng)源性蛋白1（NRG1）呈正相關(guān)，提示這些代謝產(chǎn)物與抑制 RAAS系統(tǒng)激活、利尿、擴(kuò)張血管

20、、保護(hù)心肌微血管有關(guān)。揭示上述潛在的生物活性化合物與脂質(zhì)、溶血磷脂酸紊亂有關(guān)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)類物質(zhì)代謝紊亂可能是芪藶強(qiáng)心膠囊發(fā)揮延緩慢性心衰發(fā)展治療作用的重要途徑。
　　小結(jié)：
　　慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中氨基酸、脂質(zhì)能量等代謝紊亂，其中以脂質(zhì)代謝紊亂最為嚴(yán)重；2-羥基丁酸、甲基丙二酸、3-羥基丁酸等有機(jī)酸可作為芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭潛在的生物標(biāo)記物；芪藶強(qiáng)心膠囊發(fā)揮保護(hù)心肌微血管、抑制 RAAS系統(tǒng)激活、利尿、舒張血管的

21、作用與脂質(zhì)、溶血磷脂酸代謝顯著相關(guān)，提示抑制脂類物質(zhì)紊亂可能是芪藶強(qiáng)心膠囊發(fā)揮延緩慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要途徑。
　　第三部分：芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心梗后心力衰竭大鼠脂質(zhì)代謝的影響及相關(guān)作用機(jī)制研究
　　目的：揭示芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭脂質(zhì)過氧化/硝化應(yīng)激、脂肪酸能量代謝、膽固醇代謝，以及脂質(zhì)重要轉(zhuǎn)化途徑的干預(yù)作用及其相關(guān)機(jī)制。
　　方法：采用通過ELISA、分子生物學(xué)方法測定血漿8-異前列腺素F2α（8-iso-PG

22、F2α）、3-硝基酪氨酸（3-NT）水平和心肌組織中3-NT蛋白水平，揭示慢性心力衰竭大鼠心肌組織脂質(zhì)氧化/硝化應(yīng)激水平及芪藶強(qiáng)心膠囊的干預(yù)作用；采用氣相色譜法檢測心肌組織中脂肪酸構(gòu)成，以了解心肌組織中n-3系和n-6系PUFAs水平及其與血漿游離脂肪酸（FFA）的相關(guān)性；圍繞膽固醇、脂肪酸等脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、脂肪酸能量代謝的關(guān)鍵激動(dòng)/限制酶類，以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)化LOX、COX兩大途徑，通過檢測心肌組織中蛋白/基因表達(dá)水平，揭示慢性心力

23、衰竭大鼠上述的代謝過程及芪藶強(qiáng)心膠囊的干預(yù)作用機(jī)制。
　　結(jié)果：
　　1.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠抑制脂質(zhì)過氧化/硝化應(yīng)激水平
　　與Sham組比較，Model組大鼠血漿8-iso-PGF2α、3-NT水平以及心肌組織3-NT蛋白表達(dá)明顯升高（P<0.05, P<0.01）；與Model組比較， QLQX組顯著降低血漿8-iso-PGF2α、3-NT水平以及心肌組織3-NT蛋白表達(dá)（P<0.05, P<0.01）。

24、　　2.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠改善脂肪酸能量代謝
　　氣相色譜分析心肌組織多不飽和脂肪酸構(gòu)成，血漿 FFA水平檢測及相關(guān)性分析結(jié)果顯示，與 Sham組比較，Model組大鼠心肌組織 n-6系PUFAs和血漿FFA顯著升高，n-3系PUFAs明顯降低（P<0.05，P<0.01），且FFA與n-6系PUFAs呈顯著正相關(guān)（P<0.001），與n-3系PUFAs（C18:3、C22:5）呈負(fù)相關(guān)（P<0.01），提示 PUFAs和 FF

25、A水平與慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，n-6系PUFAs水平增高，釋放入血的FFA水平升高，細(xì)胞毒性增強(qiáng)，n-3系PUFAs水平下降，心肌組織不飽和脂肪酸構(gòu)成紊亂。芪藶強(qiáng)心膠囊能夠明顯降低血漿FFA和心肌組織n-6系PUFAs水平，升高n-3系PUFAs水平（P<0.05，P<0.01），改善PUFAs構(gòu)成和能量代謝，減少毒性脂質(zhì)堆積，延緩慢性心力衰竭進(jìn)程。
　　心肌組織脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)、脂肪酸β氧化過程限速酶（C

26、PT-1）、脂肪酸合酶（FAS）、多聚(ADP-核糖)聚合酶-1（PARP-1）蛋白和mRNA水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組降低FAT、CPT-1蛋白和 mRNA表達(dá)，上調(diào) FAS、PARP-1蛋白和 mRNA表達(dá)（P<0.05）；與 Model組比較，QLQX組不同程度的升高 FAT、CPT-1蛋白和mRNA表達(dá)，降低FAS、PARP-1蛋白和mRNA表達(dá)（P<0.05， P<0.01），揭示芪藶強(qiáng)心膠囊通過促進(jìn)脂肪

27、酸轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，抑制脂肪酸合成，從而減少脂肪酸堆積，減輕心肌能量耗損和衰竭，改善心肌能量代謝。
　　3.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊通過膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）/膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP-1c）/乙酰輔酶A羧化酶-1（ACC1）途徑調(diào)節(jié)膽固醇代謝
　　心肌組織SCAP/SREBP-1c/ACC1蛋白和mRNA水平檢測結(jié)果顯示，與Sham組比較，Model組不同程度的上調(diào)SCAP、SREBP-1c/p-SRE

28、BP-1c、ACC1/p-ACC1蛋白和/或 mRNA表達(dá)（P<0.01，P<0.05）；與 Model組比較，QLQX組降低SCAP、SREBP-1c/p-SREBP-1c、ACC1/p-ACC1蛋白和/或mRNA表達(dá)（P<0.05，P<0.01），提示慢性心力衰竭狀態(tài)下膽固醇合成過度激活，脂質(zhì)合成增加，易產(chǎn)生心肌組織脂質(zhì)堆積，引起脂毒性。芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制膽固醇合成過度激活，改善脂質(zhì)代謝， SCAP/SREBP-1c/ACC1途徑調(diào)

29、節(jié)膽固醇代謝可能是改善脂質(zhì)代謝的重要機(jī)制之一。
　　4.證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊通過 LOX和 COX兩種途徑改善脂質(zhì)代謝，發(fā)揮防治慢性心力衰竭的作用
　　心肌組織15-脂氧化酶（15-LOX）、胞質(zhì)型磷脂酶 A2（cPLA2）、p38絲裂原激活的蛋白激酶及其磷酸化（p38MAPK）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）蛋白和 mRNA水平檢測結(jié)果顯示，與 Sham組比較，Model組上調(diào) cPLA2、p38MAPK及其磷酸化、COX-2蛋白

30、和/或 mRNA表達(dá)（P<0.01，P<0.05）；與Model組比較，QLQX組不同程度的降低cPLA2、p38MAPK及其磷酸化、COX-2蛋白和/或mRNA表達(dá)（P<0.01，P<0.05），提示慢性心力衰竭病理狀態(tài)下p38MAPK及其磷酸化通路激活LOX途徑，促進(jìn) cPLA2高表達(dá)，加重脂質(zhì)過氧化狀態(tài)，COX-2途徑被激活，促進(jìn)花生四烯酸（AA）合成前列腺素，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。芪藶強(qiáng)心膠囊能夠下調(diào)15-LOX、cPLA2、COX-2

31、蛋白和/或基因表達(dá)，抑制p38MAPK及其磷酸化通路，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可通過LOX和COX兩種途徑改善脂質(zhì)代謝。
　　小結(jié)：
　　慢性心力衰竭大鼠脂質(zhì)過氧化及硝化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，n-6系 PUFAs水平增高，脂肪酸堆積，釋放入血的FFA水平增高，細(xì)胞毒性增強(qiáng)，n-3系PUFAs水平下降，脂肪酸構(gòu)成紊亂，膽固醇代謝、以及LOX和COX脂質(zhì)代謝途徑過度激活，脂質(zhì)合成增加引起脂質(zhì)堆積。芪藶強(qiáng)心膠囊通過下調(diào)8-iso-PGF2α、3-

32、NT表達(dá)，抑制體內(nèi)脂質(zhì)過氧化和硝化應(yīng)激反應(yīng)，改善PUFAs構(gòu)成和能量代謝，促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和利用，減少脂肪酸的合成和堆積，改善能量代謝，通過 SCAP/SREBP-1c/ACC1途徑調(diào)節(jié)膽固醇代謝，可通過p38MAPK及其磷酸化通路抑制LOX途徑和COX途徑激活，改善脂質(zhì)代謝。
　　結(jié)論：
　　1.以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)探討慢性心力衰竭中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，指出營衛(wèi)失和、氣化失司導(dǎo)致的氣陽虛乏是其基本病機(jī)，陽氣失于溫煦，運(yùn)血無力，瘀

33、血絡(luò)阻，津血互換障礙，導(dǎo)致痰瘀阻滯脈絡(luò)，津液不能回流聚于絡(luò)外，從而發(fā)為“氣分”、“血分”、“水分”病變，三者互患加重，日久結(jié)聚成形，導(dǎo)致絡(luò)息心積。據(jù)此確立“氣血水同治分消”治則，制定芪藶強(qiáng)心膠囊組方。
　　2.揭示慢性心力衰竭發(fā)展過程中心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞均出現(xiàn)損傷，RAAS系統(tǒng)激活，心室重構(gòu)，心功能下降，腎臟水代謝障礙。芪藶強(qiáng)心膠囊可保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，抑制RAAS系統(tǒng)激活和心室重構(gòu)，通過eNOS/

34、sGC/cGMP/PKG途徑舒張血管，通過抑制AVP及其受體V2R、AQP2表達(dá)，改善腎臟水代謝，提高心功能，發(fā)揮“益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫”的作用，進(jìn)一步佐證了脈絡(luò)學(xué)說防治慢性心力衰竭的重要價(jià)值。
　　3.采用代謝組學(xué)研究技術(shù)，利用生物信息學(xué)分析方法，揭示慢性心力衰竭發(fā)展過程中氨基酸、脂質(zhì)能量等代謝紊亂，芪藶強(qiáng)心膠囊保護(hù)心臟微血管、抑制 RAAS系統(tǒng)激活、利尿、舒張血管的作用與脂質(zhì)、溶血磷脂酸代謝顯著相關(guān)，提示芪藶強(qiáng)心膠囊抑

35、制脂類物質(zhì)紊亂在延緩慢性心衰進(jìn)程中起到重要作用，為復(fù)方中藥現(xiàn)代化研究提供了方法學(xué)借鑒。
　　4.揭示芪藶強(qiáng)心膠囊通過下調(diào)8-iso-PGF2α、3-NT表達(dá)，抑制體內(nèi)脂質(zhì)過氧化及硝化應(yīng)激反應(yīng)；通過改善心肌組織不飽和脂肪酸的構(gòu)成，降低血漿 FFA水平，減少脂質(zhì)堆積，通過促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和利用，從而減少心肌脂肪酸的合成和堆積，改善能量代謝；揭示芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過 SCAP/SREBP-1c/ACC1途徑調(diào)節(jié)膽固醇代謝，可能通過