早期及晚期三陰性乳腺癌化療療效的臨床及基礎研究.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述:
　　第一部分 ATM和自噬相關基因單核苷酸多態(tài)性與早期三陰性乳腺癌化療療效的相關性研究
　　目的:三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)占所有乳腺癌的10％-20％，由于缺乏治療靶點，化療是TNBC的主要治療方式。然而，很大一部分患者會因對化療藥物產生耐藥性而發(fā)生復發(fā)轉移。因此，尋找可以預測TNBC化療耐藥性的生物標記物具有重要意義。ATM基因

2、及自噬相關基因與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、耐藥性產生及預后具有密切關系。本研究旨在探索ATM基因及自噬相關基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與TNBC化療療效的相關性。
　　方法:本研究共納入331例有血液標本的TNBC患者。所有患者均在1999年12月至2015年7月間于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物方案的輔助化療。采用高通量MassARRAY時間飛行質譜生物芯

3、片系統(tǒng)(Sequenom)對331例患者的ATM基因及自噬相關基因(ATG5，ATG7，ATG12，ATG13，MAP1LC3A和MAP1LC3B)的共24個SNP位點進行基因分型檢測。應用卡方檢驗、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例風險模型研究各SNP的不同基因型與TNBC無病生存(Diseasefree survival，DFS)的相關性。此外，根據臨床病理特征對患者進行分層，利用Kaplan-Meier生存分析在不同亞組

4、中研究不同基因型與患者DFS的相關性。
　　結果:ATG5基因rs473543位點的三種基因型(AA、GA和GG)在復發(fā)轉移組和無病生存組間的分布頻率有統(tǒng)計學差異(P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析顯示具有AA+GA基因型患者的復發(fā)風險要顯著高于GG基因型患者(P=0.034)。多因素COX回歸分析校正臨床因素的影響后，發(fā)現(xiàn)rs473543位點AA/GA基因型是早期TNBC患者DFS的獨立危險因素(HR，1.73;

5、95％ CI，1.04-2.87;P=0.034)。
　　亞組分析結果顯示:1.在年齡≤40歲的患者中，位于ATG13基因的rs13448位點的CC基因型與更長的DFS相關(P=0.004)，位于MAP1LC3A基因的rs4911429位點的AA基因型則與更短的DFS相關(P=0.001);在年齡＞40的患者中，位于ATG13基因的rs10838611位點的CC基因型與更好的預后相關(P=0.028)2.在淋巴結轉移陰性的患者中，

6、rs4911429的AA基因型(P=0.036)、ATM基因的rs228589位點的TT基因型(P=0.028)與更差的預后相關，而位于ATG5基因的rs473543位點的GG基因型與更好的預后相關(P=0.027);在淋巴結轉移陽性患者中，位于ATG7基因的rs4684789位點的GG基因型患者有更長的DFS(P=0.042)3.在無脈管瘤栓的患者中，rs4911429位點的AA基因型與患者更短的DFS相關(P=0.003);在有脈管

7、瘤栓的患者中，位于MAP1LC3A基因的rs6088521位點的CC基因型與更短的DFS相關(P=0.000)4.在TNM分期為Ⅱ-Ⅲ期的患者中，rs4911429位點的AA基因型與患者更差的預后相關(P=0.042)。5.在無乳腺癌家族史的患者中，rs4911429的AA基因型與患者更差的預后存在顯著相關性(P=0.026)。
　　結論:ATG5基因rs473543位點的不同基因型可能成為預測接受蒽環(huán)和/或紫杉類藥物輔助化療的早

8、期TNBC患者化療耐藥性及復發(fā)風險的潛在生物標記物。ATM基因及自噬相關基因的多個SNP位點的多態(tài)性在特定的臨床亞組中顯示與早期TNBC患者預后相關。
　　第二部分 長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物在接受過蒽環(huán)和紫杉類藥物治療的轉移性三陰性乳腺癌患者中的療效
　　目的:目前對于既往蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物治療失敗的轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者尚無標準的化療方案。而長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物(NP)在這部分患者中的療效尚無研究。該研究的目

9、的為闡明單中心應用NP方案治療41例mTNBC患者的療效。
　　方法:自2001-2014年共41例患者接受了NP方案的化療，其中34例患者接受了長春瑞濱-順鉑方案化療(82.9％)。
　　結果:中位隨訪時間為36.8個月?？偟目陀^緩解率為34.1％(n=14)。3例患者完全緩解(7.3％)，11例患者出現(xiàn)部分緩解(26.8％)，14例患者疾病穩(wěn)定(34.1％)，10例患者(24.4％)疾病出現(xiàn)進展。3例患者在切除復發(fā)轉移病