三陰性乳腺癌預(yù)后因子的驗(yàn)證及探索.pdf

1、本文對(duì)三陰性乳腺癌預(yù)后因子的驗(yàn)證進(jìn)行了探討。本研究分為四個(gè)部分：
　　第一部分：三陰性乳腺癌臨床病理及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征。
　　目的：通過(guò)回顧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治行手術(shù)的967例三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)患者的情況，分析中國(guó)人群TNBC患者的臨床病理特征及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征。
　　方法：選取2002年1月至2011年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科收治的可手術(shù)切除并

2、經(jīng)本院病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的967例女性TNBC患者，收集其臨床、病理及隨訪資料，對(duì)其臨床病理特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析。
　　結(jié)果：在967例TNBC患者中，發(fā)病年齡23～87歲，中位發(fā)病年齡52歲。967例患者中有乳腺癌家族史的患者共66例，有其他惡性腫瘤家族史199例(20.6％);絕經(jīng)后患者占多數(shù)(52.0％);腫瘤大小超過(guò)2cm的患者占54.8％;腫瘤組織學(xué)分級(jí)以Ⅲ級(jí)所占比例大(51.9％);淋巴結(jié)累及率38.9％;絕

3、大多數(shù)患者(92.3％)常規(guī)接受術(shù)后輔助化療。967名TNBC患者中有118人行新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy, NCT)，達(dá)病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)共25人，pCR率達(dá)21.2％，這部分患者預(yù)后顯著優(yōu)于未達(dá)pCR(non-pathologiccomplete response，non-pCR)患者(P＜0.05);而在non-pCR患者中，5年復(fù)發(fā)率高

4、達(dá)39％，5年乳腺癌特異性生存率(breast cancer-specific survival，BCSS)僅為75％，顯著低于總?cè)巳築CSS的80％。TNBC患者5年內(nèi)無(wú)病生存率(disease-freesurvival，DFS)分別為:90％（1年）、88％（2年）、84％（3年）和79％（5年）;患者5年內(nèi)總生存率(overall survival，OS)分別為:95％（1年）、89％（2年）、86％（3年）和80％（5年）。96

5、7例TNBC患者中發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā)共86例，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共210例（占21.7％），累計(jì)轉(zhuǎn)移部位共272處，其中有40.5％的患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其余依次為腦轉(zhuǎn)移(27.1％)、肝轉(zhuǎn)移(20.5％)、骨轉(zhuǎn)移(18.6％)及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，可見(jiàn)TNBC患者更容易發(fā)生以肺轉(zhuǎn)移為主的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，并且轉(zhuǎn)移部位具有一定器官傾向性。共有141名患者因乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡，從發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至死亡的平均時(shí)間為17.2月。
　　結(jié)論：⑴三陰性乳腺癌具有較

6、強(qiáng)的臨床侵襲性，腫瘤較大、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的患者占多數(shù)；⑵接受新輔助化療達(dá)pCR的患者預(yù)后顯著優(yōu)于non-pCR患者；⑶TNBC患者易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移患者較骨轉(zhuǎn)移多，轉(zhuǎn)移部位具有一定器官傾向性。
　　第二部分：三陰性乳腺癌經(jīng)典預(yù)后因素的驗(yàn)證及探討。
　　目的：通過(guò)回顧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的849例未行NCT的TNBC患者，驗(yàn)證已知經(jīng)典預(yù)后因素，并針對(duì)淋巴結(jié)累及情況與TNBC局部處理方式對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行進(jìn)一

7、步探討。
　　方法：選取2002年1月至2011年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科收治的可手術(shù)切除且未行NCT治療，并經(jīng)本院病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的849例女性TNBC患者，收集其臨床、病理及隨訪資料，對(duì)其預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，分別針對(duì)淋巴結(jié)個(gè)數(shù)以及局部處理方式，包括保乳手術(shù)(breast-conserving therapy，BCT)、改良根治術(shù)(modified radical mastectomy，MRM)與改良根治術(shù)+放

8、療(radiotherapy，RT)對(duì)TNBC患者預(yù)后的影響進(jìn)行進(jìn)一步探討。
　　結(jié)果：截止至2013年6月，共隨訪TNBC患者849例，中位隨訪時(shí)間43.5月。單因素分析顯示，發(fā)病年齡大、已絕經(jīng)、腫塊大、淋巴結(jié)(+)、脈管癌栓(+)、局部處理方式為改良根治術(shù)+放療為TNBC患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）;多因素分析結(jié)果顯示，TNBC患者的月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為其獨(dú)立預(yù)后因子（P值分別為＜0.001、0.009

9、、0.001）。為進(jìn)一步探討淋巴結(jié)累計(jì)情況與TNBC患者預(yù)后的相關(guān)性，Kaplan-Meier生存曲線示淋巴結(jié)累及個(gè)數(shù)越多，患者預(yù)后越差;單因素配對(duì)比較淋巴結(jié)分級(jí)結(jié)果顯示:淋巴結(jié)陰性(N0)患者與淋巴結(jié)累及1-3個(gè)(N1)患者預(yù)后無(wú)顯著差異(P=0.072)，但N0患者預(yù)后顯著優(yōu)于淋巴結(jié)累及＞4個(gè)(N2、N3)的患者(P＜0.001);多因素分析顯示淋巴結(jié)分級(jí)是TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P＜0.001)，N0患者與N1患者預(yù)后無(wú)顯著差

10、異(P=0.071)，N0、N1患者預(yù)后均顯著優(yōu)于N2、N3患者（P均＜0.05）。為比較TNBC局部處理方式對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)選擇BCT的患者有以下特征:年齡小、腫塊小、淋巴結(jié)多未累及、脈管癌栓多為陰性（P均＜0.001）。單因素分析顯示選擇BCT的患者預(yù)后顯著優(yōu)于選擇MRM或MRM+RT的患者(P＜0.001);Cox回歸校正混雜因素后顯示，選擇BCT或MRM局部處理方式對(duì)患者的OS及DFS沒(méi)有顯著差異(P=0.103)。在447例

11、局部早期(T1-2N0) TNBC患者中，單因素與多因素分析均顯示，選擇BCT或MRM局部處理方式對(duì)患者預(yù)后的影響無(wú)顯著差異。
　　結(jié)論：⑴月經(jīng)狀態(tài)、腫塊大小與淋巴結(jié)狀態(tài)是TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素；⑵淋巴結(jié)分級(jí)是TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，N0、N1患者預(yù)后顯著優(yōu)于N2、N3患者，即淋巴結(jié)累及＞4個(gè)的患者預(yù)后顯著較差；⑶在局部處理方式中，TNBC患者選擇BCT或MRM對(duì)其OS與DFS的影響沒(méi)有顯著差異，且在T1-2N0的患者中得

12、到進(jìn)一步證實(shí)，提示早期TNBC患者仍然是保乳治療的合適人選。
　　第三部分：Ki-67在三陰性乳腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值。
　　目的：Ki-67標(biāo)記指數(shù)(labeling index，LI)，即細(xì)胞增殖指數(shù)，其陽(yáng)性率越高，說(shuō)明處于增殖周期的細(xì)胞比例越高，腫瘤生長(zhǎng)越快。通過(guò)回顧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治571例TNBC患者，探討Ki-67與TNBC患者的預(yù)后相關(guān)性。
　　方法：選取2002年1月至2011年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫

13、瘤醫(yī)院乳腺外科收治未行NCT且術(shù)后我院病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，并具有Ki-67增殖指數(shù)信息的571例女性TNBC患者，收集其臨床、病理及隨訪資料。以患者中位年齡和中位Ki-67指數(shù)作為截止值，應(yīng)用變系數(shù)Cox模型描述Ki-67指數(shù)與患者年齡這兩個(gè)連續(xù)變量對(duì)于BCSS的關(guān)系，繪制Kaplan-Meier乳腺癌特異性生存曲線，通過(guò)Log-Rank檢驗(yàn)，并運(yùn)用多因素Cox回歸對(duì)混雜因素進(jìn)行校正，分析Ki-67指數(shù)與TNBC患者預(yù)后的影響。

14、r>　　結(jié)果：共納入TNBC患者571例，中位發(fā)病年齡為50歲，中位Ki-67指數(shù)為35％(0-95.5％)，中位隨訪時(shí)間44.5月（2.2-139.1月），5年BCSS為83％。將患者發(fā)病年齡作為一個(gè)連續(xù)變量，同時(shí)Ki-67＞35％與Ki-67＜35％的乳腺癌特異性死亡（breast cancer-specific mortality，BCSM）的危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)比值作為另一個(gè)連續(xù)變量，帶入變系數(shù)Cox模型后形

15、成一條S型曲線，發(fā)現(xiàn)Ki-67危險(xiǎn)比變化趨勢(shì)的臨界點(diǎn)約為50歲，從而將人群分為≤50歲及＞50歲兩組。單因素分析顯示＞50歲的患者中，Ki-67指數(shù)高(＞35％)的患者預(yù)后相對(duì)較差，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.154);在≤50歲的患者中Ki-67指數(shù)低(≤35％)的患者預(yù)后顯著差(P=0.018)，5年BCSS分別為0.93、0.79。在校正腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級(jí)和手術(shù)方式等相關(guān)因素后，多因素Cox結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)（截止值為

16、35％）是年齡≤50歲的TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，且Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后顯著優(yōu)于Ki-67指數(shù)低的患者（HR=-0.360;95％CI=0.135-0.995;P=0.04）。
　　結(jié)論：⑴在總?cè)巳褐?，以中位Ki-67指數(shù)35％作為截止值分為兩組的患者人群預(yù)后沒(méi)有顯著差異；⑵Ki-67危險(xiǎn)比變化趨勢(shì)的臨界點(diǎn)約為50歲；⑶在年齡≤在50歲的TNBC患者中，Ki-67指數(shù)（截止值為35％）是其獨(dú)立預(yù)后因素，且Ki-67指數(shù)≤3

17、5％的患者預(yù)后較差;在＞50歲的患者中，Ki-67指數(shù)＞35％的患者預(yù)后相對(duì)較差，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　第四部分：BMI在三陰性乳腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值。
　　目的：BMI(Body Mass Index)即身體質(zhì)量指數(shù)，主要反映全身性超重和肥胖。肥胖/超重已被證實(shí)是激素受體陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后危險(xiǎn)因素，但與TNBC的關(guān)系未經(jīng)證實(shí)。本研究通過(guò)回顧復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治行手術(shù)的1106例TNBC患者，探討B(tài)MI與其預(yù)后的相關(guān)性。<

18、br>　　方法：選取2002年1月至2012年6月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科收治的可手術(shù)切除并經(jīng)本院病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的1106例女性TNBC患者，收集其臨床、病理及隨訪資料，繪制Kaplan-Meier乳腺癌特異性生存曲線，行Log-Rank檢驗(yàn)，運(yùn)用Cox回歸對(duì)混雜因素進(jìn)行校正，以分析BMI與BCSS的預(yù)后相關(guān)性。
　　結(jié)果：共納入TNBC患者1106例，中位隨訪時(shí)間44.8個(gè)月，5年BCSS為80％。其中656名(59

19、.3％)患者體重偏輕/正常（BMI≤24 kg/m2），450名(40.7％)患者超重/肥胖(BMI＞24 kg/m2)。分析患者臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖患者腫塊較大(P=0.001)、己絕經(jīng)患者較多(P＜0.001)。相較于偏輕/正常的患者，超重/肥胖患者的BCSM的HR為1.61(95％ CI=1.08-2.40，P=0.019)。進(jìn)一步將人群分為絕經(jīng)前、絕經(jīng)后兩組，單因素分析結(jié)果顯示在絕經(jīng)后患者中，BMI對(duì)預(yù)后沒(méi)有顯著差異(P

20、=0.157);在絕經(jīng)前患者中，BMI＞24 kg/m2（即超重/肥胖）是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P=0.004)。在校正腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級(jí)和輔助化療等相關(guān)因素后，多因素Cox結(jié)果顯示BMI是TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，BMI＞24 kg/m2（即超重/肥胖）的患者預(yù)后差(HR=1.61，95％CI=1.08-2.40，P=0.019)，在絕經(jīng)前患者中BMI與預(yù)后的相關(guān)性尤為顯著(HR=3.21，95％ CI=1.64-6.26