中藥多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展技術(shù)的開(kāi)發(fā).pdf

1、由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體水平上研究藥物有效成分與機(jī)體間相互作用關(guān)系的理念與中藥多組分、多途徑、多靶點(diǎn)的整體性特點(diǎn)相一致，因此中藥研究者們嘗試采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法進(jìn)行中藥活性成分及其作用機(jī)制的研究。然而由于目前已報(bào)道的中藥成分及其作用靶點(diǎn)數(shù)量較為有限，不能構(gòu)筑較為完整的多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致不能全面地認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制。
　　本研究以復(fù)方丹參治療心血管疾病為模型，嘗試基于現(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)對(duì)治療特定疾病的中藥作用網(wǎng)絡(luò)

2、進(jìn)行預(yù)測(cè)擴(kuò)展的技術(shù)，著眼于更加完整、準(zhǔn)確地闡述治療特定疾病的中藥有效成分及其網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用，旨在提高網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究中的準(zhǔn)確性和有效性。本論文圍繞數(shù)據(jù)收集、多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑與擴(kuò)展以及擴(kuò)展前后網(wǎng)絡(luò)的解析比較展開(kāi)研究，主要分為四個(gè)章節(jié)進(jìn)行論述：
　　本章首先介紹了生物網(wǎng)絡(luò)中藥物作用網(wǎng)絡(luò)的基本特征，其次介紹基于節(jié)點(diǎn)排序和基于網(wǎng)絡(luò)模塊分解的網(wǎng)絡(luò)解析方法，其中后者能夠基于節(jié)點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的影響，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分解，相較于前者獲取信息

3、更為全面、準(zhǔn)確。通過(guò)對(duì)目前網(wǎng)絡(luò)解析在中藥研究中的應(yīng)用的總結(jié)發(fā)現(xiàn)目前主要對(duì)基于現(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建的藥物作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)解析，不能全面完整地揭示中藥治療疾病的有效成分及其協(xié)同作用。因此，需要對(duì)現(xiàn)有藥物作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測(cè)擴(kuò)展，故第四部分介紹了藥效物質(zhì)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法的研究進(jìn)展，包括基于配體結(jié)構(gòu)特征的藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法、基于蛋白結(jié)構(gòu)特征的藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法和基于數(shù)據(jù)挖掘的藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)方法。最后本章對(duì)本研究選用的模型藥物復(fù)方丹參的藥效成分及其作用機(jī)制進(jìn)行

4、了介紹。本章是對(duì)與本研究相關(guān)的現(xiàn)有知識(shí)和內(nèi)容的總結(jié)，將對(duì)本研究的開(kāi)展提供理論和技術(shù)支撐。
　　第二章復(fù)方丹參治療心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)的收集及作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑
　　本章通過(guò)收集整理復(fù)方丹參治療心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)，為構(gòu)建復(fù)方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)提供數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。首先對(duì)遺傳藥理學(xué)和基因組藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(PharmGKB)、在線(xiàn)人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)(OMIM)、全球蛋白資源數(shù)據(jù)庫(kù)(Uniprot)等數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)進(jìn)行檢索挖掘，收集整理復(fù)方丹參化

5、學(xué)成分、心血管疾病、蛋白（靶點(diǎn)）及三者間相互作用數(shù)據(jù)，其次對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一名稱(chēng)、刪除錯(cuò)誤及重復(fù)數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)處理，最終整理得到201個(gè)復(fù)方丹參化學(xué)成分、34個(gè)心血管相關(guān)疾病、494個(gè)蛋白（靶點(diǎn)），4389對(duì)復(fù)方丹參化學(xué)成分—蛋白（靶點(diǎn)）相互作用、78對(duì)復(fù)方丹參化學(xué)成分—心血管類(lèi)疾病相互作用對(duì)、70對(duì)心血管類(lèi)疾病—蛋白（靶點(diǎn)）相互作用、48對(duì)蛋白（靶點(diǎn)）—蛋白（靶點(diǎn)）相互作用，并以整理得到的復(fù)方丹參化學(xué)成分、心血管疾病、蛋白（靶點(diǎn)）相關(guān)數(shù)據(jù)為基

6、礎(chǔ)，構(gòu)建了復(fù)方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)。
　　第三章多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)擴(kuò)展
　　本章將化合物、生物分子空間理論與典型相關(guān)分析相結(jié)合，構(gòu)建了基于化學(xué)成分、蛋白（靶點(diǎn)）分子描述符的典型相關(guān)分析預(yù)測(cè)模型，該模型實(shí)現(xiàn)了多成分、多靶點(diǎn)雙向同時(shí)預(yù)測(cè)，驗(yàn)證結(jié)果表明，預(yù)測(cè)結(jié)果與驗(yàn)證集一致率達(dá)到85.2％。通過(guò)典型相關(guān)分析預(yù)測(cè)模型和依據(jù)共同作用于同一第三方的兩者之間具有相關(guān)性原則的簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)相結(jié)合，對(duì)復(fù)方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了擴(kuò)展，共

7、預(yù)測(cè)出463對(duì)復(fù)方丹參化學(xué)成分—蛋白（靶點(diǎn)）相互作用、26對(duì)復(fù)方丹參化學(xué)成分—疾病相互作用、3830對(duì)蛋白（靶點(diǎn)）—疾病相互作用。
　　第四章擴(kuò)展前后復(fù)方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)的解析對(duì)比
　　本章對(duì)擴(kuò)展前后的復(fù)方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)分別從網(wǎng)絡(luò)整體參數(shù)、從疾病出發(fā)的多層次作用網(wǎng)絡(luò)解析、功能模塊差異三個(gè)方面進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)解析和對(duì)比，并通過(guò)文獻(xiàn)驗(yàn)證，考察網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展的有效性。結(jié)果顯示，與擴(kuò)展前解析結(jié)果相比，擴(kuò)展后發(fā)現(xiàn)了新的提示信息，且部分