埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊的研制.pdf

1、目的：阿司匹林是一種有效的血栓素 A2抑制劑，臨床上主要用于防治心血管疾病，但長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)導(dǎo)致胃腸道出血等不良反應(yīng)，尤其是對(duì)于年齡超過70歲或具有胃病史的患者；埃索美拉唑鎂是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，能夠特異性抑制胃壁細(xì)胞泌酸管附近H+/K+-ATP酶，促進(jìn)胃腸道黏膜的修復(fù)，因此臨床上可用埃索美拉唑鎂來防治阿司匹林造成的胃腸道損傷。
　　本研究旨在研制一種阿司匹林與埃索美拉唑鎂復(fù)方制劑來防治心血管疾病，其中阿司匹林用于心血管疾病

2、的治療，埃索美拉唑鎂用于預(yù)防和緩解阿司匹林的胃腸道反應(yīng)。
　　方法：
　　1.埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊制備：通過干法制粒機(jī)制備阿司匹林顆粒，以 L-HPC為崩解劑，以累積溶出度作為考察指標(biāo)，最終確定崩解劑用量為6％。通過流化床底噴包衣技術(shù)制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，以微晶纖維素為空白丸芯，先進(jìn)行載藥層包衣，以 HPMC為黏合劑；再進(jìn)行隔離層包衣，以歐巴代為包衣材料，以60℃處理10天后雜質(zhì)含量為考察指標(biāo)對(duì)增重進(jìn)行篩選；之后再進(jìn)

3、行腸溶層包衣，以Eudragit L30D-55為腸溶材料，以檸檬酸三乙酯為增塑劑，以滑石粉為抗黏劑，以累積溶出度為指標(biāo)，考察腸溶層增重。最后將制備成功的阿司匹林顆粒與埃索美拉唑鎂腸溶微丸按主藥含量81/20（mg/mg）的比例裝膠囊，其中埃索美拉唑鎂含量應(yīng)折合成奧美拉唑的含量。此外，采用藥典中兩種主藥的累積溶出度測(cè)定方法，以HPLC法測(cè)定溶出介質(zhì)中藥物含量。
　　2.埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊含量方法學(xué)的建立：由于膠囊中兩種主藥的

4、理化性質(zhì)不同，阿司匹林在酸中穩(wěn)定，而埃索美拉唑鎂在堿性中穩(wěn)定，兩者不能在一種介質(zhì)中同時(shí)穩(wěn)定存在，因此試驗(yàn)分別建立了阿司匹林和埃索美拉唑鎂的含量方法學(xué)。兩種藥物含量方法學(xué)均采用HPLC法建立，方法學(xué)主要包括色譜條件的確定、檢測(cè)波長(zhǎng)的確定以及系統(tǒng)適用性、專屬性、線性與范圍、精密度、重復(fù)性、回收率和穩(wěn)定性試驗(yàn)，并對(duì)三批膠囊進(jìn)行含量及含量均勻度的測(cè)定。
　　3.埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)的建立：由于膠囊中兩種主藥理化性質(zhì)的不同

5、，因此兩種主藥有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)同樣須分開建立。兩方法同樣采用HPLC法建立，方法學(xué)內(nèi)容主要包括色譜條件的確定、檢測(cè)波長(zhǎng)的確定以及系統(tǒng)適用性、專屬性、線性與范圍、精密度、重復(fù)性、回收率和穩(wěn)定性試驗(yàn)，并對(duì)三批制劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。
　　4.埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊的穩(wěn)定性考察：按影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件對(duì)自制膠囊進(jìn)行處理，通過考察處理后膠囊外觀、累積溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)來考察膠囊的穩(wěn)定性。其中影響因素試驗(yàn)包括高溫試驗(yàn)（60℃±2℃

6、或40℃±2℃）、高濕度試驗(yàn)（90%±5%或75%±5%）和強(qiáng)光照射試驗(yàn)（4500Lx），分別測(cè)定5天和10天下膠囊制劑的穩(wěn)定性；加速試驗(yàn)由于時(shí)間關(guān)系進(jìn)行到3個(gè)月，將三批膠囊置于溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置3個(gè)月，分別測(cè)定1、2、3月后膠囊制劑的穩(wěn)定性。
　　結(jié)果：
　　1.經(jīng)過處方篩選和考察，確定了制備埃索美拉唑鎂阿司匹林膠囊的最佳處方及工藝，埃索美拉唑鎂微丸載

7、藥包衣過程中，物料溫度不宜過高，防止包衣效率過低，腸溶包衣過程中，進(jìn)液速度不宜過快，防止微丸粘連。最后腸溶微丸取出后需在40℃烘箱中繼續(xù)干燥2 h。
　　2.試驗(yàn)分別建立了阿司匹林與埃索美拉唑鎂的含量方法學(xué)，兩方法的系統(tǒng)適用性、專屬性、精密度、重復(fù)性、回收率和穩(wěn)定性試驗(yàn)均符合要求，三批制劑含量及含量均勻度符合要求。
　　3.試驗(yàn)分別建立了阿司匹林與埃索美拉唑鎂有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)，兩方法的系統(tǒng)適用性、專屬性、精密度、重復(fù)性、回收率

8、和穩(wěn)定性試驗(yàn)均符合要求，三批制劑有關(guān)物質(zhì)符合要求。
　　4.影響因素試驗(yàn)過程中，膠囊在高溫（60℃）條件下放置10天，埃索美拉唑鎂微丸顏色加深、累積溶出度降低、雜質(zhì)增多，游離水楊酸含量超過限度要求；而高溫（40℃）、高濕（90%）和強(qiáng)光照射（4500 Lx）試驗(yàn)下結(jié)果符合要求。加速試驗(yàn)中，三批膠囊在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下，放置30天，游離水楊酸含量超過限度，溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下，3月