姜黃素類化合物磺酸化代謝特性的研究.pdf

1、目的：
　　姜黃素類化合物是姜黃科植物（Curcuma longa L.）姜黃、莪術、郁金等干燥根莖中提取的一類天然有效成分，主要包括姜黃素(CUR)、去甲氧基姜黃素(DMC)和雙去甲氧基姜黃素(BDMC)。這類化合物具有抗腫瘤、利膽、抗氧化、抗凝、降脂、抗衰老、消除自由基等重要藥理作用，臨床上可應用于腫瘤、心腦血管類疾病等多種疾病的治療。盡管姜黃素類化合物對人體健康非常有益，但其極低的口服生物利用度制約了其在臨床上的廣泛應用。姜

2、黃素類化合物的代謝途徑包含Ⅰ相和Ⅱ相代謝，其中Ⅱ相代謝是姜黃素類化合物重要的代謝途徑，而且Ⅱ相代謝中的磺酸化代謝反應是其生物利用度低的重要原因之一。因此，深入研究姜黃素類化合物的磺酸化代謝特性，有助于我們全面了解姜黃素類化合物的體內過程，可為提高其生物利用度提供重要的理論依據(jù)和科學指導。
　　本研究擬選擇CUR、DMC、BDMC三種姜黃素類化合物為模型藥物，采用人重組磺酸化轉移酶(SULTs)以及人體主要代謝器官（肝、腸、腎、肺）

3、的S9為體外代謝研究模型，進行姜黃素類化合物代謝規(guī)律及特性的考察，通過獲得姜黃素類化合物的SULTs特異性代謝指紋圖譜、不同器官組織的磺酸化代謝特點、磺酸化結合反應的動力學趨勢，綜合描繪姜黃素類化合物的代謝特性。
　　本研究有助于全面解析姜黃素類化合物的生物利用度、解毒途徑以及藥物相互作用等機制，為姜黃素類化合物的開發(fā)和應用提供有力支持和保障。
　　方法：
　　本文采用UPLC方法對生物樣品中姜黃素類化合物及其代謝產物

4、進行定量分析;采用LC-MS/MS法初步確定姜黃素類化合物代謝產物的結構;建立其磺酸化酶反應體系，并通過水解法求算姜黃素類化合物代謝產物與母體之間的轉換因子;應用人體重要代謝器官（肝、腸、肺、腎）S9及人重組SULTs（包括SULT1A1*1、1A1*2、1A2、1A3、1B1、1E1、1C2、1C4和2A1）體外藥物代謝孵育模型，測定姜黃素類化合物磺酸化結合反應的速率及其酶代謝動力學趨勢和參數(shù)，確定姜黃素類化合物磺酸化代謝的主導代謝器

5、官及其SULTs特異性代謝指紋圖譜。通過考察和分析兩種模型間的代謝相關性，明確SULTs不同亞型對姜黃素類化合物磺酸化代謝的貢獻，進一步綜合考察姜黃素類化合物磺酸化代謝的特性。
　　結果：
　　本研究證實姜黃素類化合物磺酸化代謝產物均為單取代磺酸化代謝產物。獲得了姜黃素類化合物在不同代謝器官S9和人重組SULTs磺酸化代謝的速率、酶動力學趨勢及參數(shù)，尤其建立和完善了SULTs代謝指紋圖譜（SISMF）。研究結果顯示，人小腸是

6、姜黃素類化合物磺酸化代謝的主要器官;除BDMC外，SULT1A3是人小腸中CUR和DMC磺酸化代謝的主要代謝亞型，并且SULT1B1也是CUR重要的代謝亞型。此外，SULT1C4和1E1雖能高效催化三種姜黃素類化合物的磺酸化代謝，但與小腸相應的酶代謝的相關性很弱(R2=0.01～0.482)。酶動力學研究結果顯示，除SULT1B1介導的CUR磺酸化代謝符合經(jīng)典的米氏動力學模型以及人腸S9介導的BDMC的磺酸化代謝呈雙相動力學模型外，其余

7、酶動力學均符合底物抑制動力學模型。
　　結論：
　　本研究借助人體不同代謝器官S9和人重組SULTs亞酶，聯(lián)合SULTs代謝指紋圖譜及單體酶的動力學趨勢，首次分析和預測了姜黃素類化合物的磺酸化代謝特性。
　　姜黃素類化合物磺酸化代謝主要在人小腸部位進行，SULT1A3是重要的SULTs代謝亞酶。
　　本研究有助于在分子和器官水平闡明由SULTs介導的姜黃素化合物的代謝和解毒機制，可為姜黃素類化合物的生物利用度提高