蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法學(xué)研究.pdf

1、隨著人類基因組測序計(jì)劃的完成，生命科學(xué)的重心開始轉(zhuǎn)移到對基因的表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的研究上來，蛋白質(zhì)組學(xué)已成為后基因組時代的研究前沿和熱點(diǎn)領(lǐng)域。蛋白質(zhì)與配體相互作用以及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系是后基因組時代研究的核心內(nèi)容。研究蛋白質(zhì)受體與配體間相互作用與識別對揭示細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分子生物學(xué)機(jī)理、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測都具有重要的意義。 由于實(shí)驗(yàn)測定蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)存在較大的困難，近年來，隨著計(jì)算機(jī)處理能力的不斷增強(qiáng)以及理論模

2、擬方法的迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，計(jì)算機(jī)分子模擬方法已經(jīng)成為研究蛋白質(zhì)受體與其配體相互作用機(jī)制的重要手段。本論文采用分子對接和氨基酸網(wǎng)絡(luò)方法等分子模擬方法，對蛋白質(zhì)間相互作用與識別機(jī)制進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)性的研究工作。 論文內(nèi)容主要包括以下幾個方面： (1)蛋白質(zhì)分子對接打分函數(shù)的研究。 提出了兩個打分函數(shù)。一個是針對Others類型蛋白質(zhì)復(fù)合物的組合打分函數(shù)ComScore。ComScore由原子接觸勢、范德華和靜

3、電相互作用能組成，采用多元線性回歸擬合權(quán)重。對CAPRI比賽的benchmark 1．0中的17個復(fù)合物的對接結(jié)構(gòu)測試結(jié)果表明，該組合打分基本能夠體現(xiàn)Others類型復(fù)合物的相互作用特征，反映出復(fù)合物形成前后的能量變化關(guān)系，具備一定的從大量采集構(gòu)象中篩選獲得有效結(jié)構(gòu)的能力。ComScore被用于CAPRI的第9-12輪的打分比賽中，在第9輪和第11輪都取得了好的成績。 另一個是基于氨基酸網(wǎng)絡(luò)的打分函數(shù)。蛋白質(zhì)復(fù)合物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)給蛋

4、白質(zhì)．蛋白質(zhì)相互作用機(jī)理的研究很多啟示。在本論文中，建立了蛋白質(zhì)的殘基網(wǎng)絡(luò)，其中蛋白質(zhì)的殘基被視為節(jié)點(diǎn)，殘基之間的接觸視為連接。根據(jù)殘基類型將蛋白質(zhì)復(fù)合物的殘基網(wǎng)絡(luò)分成兩種類型，即疏水和親水殘基網(wǎng)絡(luò)。分析這兩種不同類型的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)他們都具有小世界的性質(zhì)。通過分析網(wǎng)絡(luò)參量發(fā)現(xiàn)，正確結(jié)合的復(fù)合物構(gòu)象比錯誤結(jié)合的結(jié)構(gòu)具有更高的界面度值和更低的網(wǎng)絡(luò)特征路徑長度。這些性質(zhì)反映出正確結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)有更好的幾何和殘基類型互補(bǔ)，同時正確的結(jié)合模式對于

5、保證天然蛋白質(zhì)復(fù)合物的特征路徑長度起著重要作用。此外，建立了兩個基于網(wǎng)絡(luò)參量的打分項(xiàng)，它們能夠很好地反映復(fù)合物整體形狀和殘基類型互補(bǔ)特性。將基于網(wǎng)絡(luò)的打分項(xiàng)與其他打分函數(shù)項(xiàng)進(jìn)行組合后，提出了一個新的多項(xiàng)打分函數(shù)HPNCscore，它能夠?qū)osettaDock組合打分函數(shù)的區(qū)分能力提高12％。上述工作能夠擴(kuò)展我們對蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制的了解，并可以用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的工作。 (2)蛋白質(zhì)分子對接搜索方法的改進(jìn)。 分

6、子對接需要在盡量短的時間里搜索到能量低的結(jié)構(gòu)，因此分子對接方法研究的另一個重要問題是快速有效的搜索算法，即采用新的理論和計(jì)算方法提升現(xiàn)有程序的計(jì)算效率。Autodock 3．0是一個被廣泛采用的分子對接程序，它由美國Scripps研究所Olson等人開發(fā)，在預(yù)測蛋白質(zhì)受體和配體間結(jié)合模式上取得了很好的成績。本論文在分析Autodock 3．0串行程序的基礎(chǔ)上提出并實(shí)現(xiàn)了5種不同的并行方案，從正確性、參數(shù)分析(包括5個不同輸入?yún)?shù))、并行

7、進(jìn)程數(shù)量的影響等多個角度對5個并行方案進(jìn)行了測試和分析。在正確性測試中，并行方案五和原始串行程序分別應(yīng)用于10個不同蛋白質(zhì)．小分子體系的對接，對接結(jié)果比較證實(shí)了并行程序的正確性和可靠性。在參數(shù)分析測試中，通過改變能量評價次數(shù)、種群個體數(shù)、局部搜索概率、局部搜索迭代次數(shù)和對接次數(shù)等5個不同輸入?yún)?shù)，分析了它們對不同方案的影響，這些測試將對并行程序在虛擬篩選中的應(yīng)用起到指導(dǎo)作用。在并行進(jìn)程數(shù)量測試中，第五個混合的并行方案由于結(jié)合多種方案的特

8、點(diǎn)，隨著進(jìn)程數(shù)量的增加，程序依然能夠充分合理地安排進(jìn)程資源，保持較高的并行效率。并行化改造能夠有效地提升Autodock分子對接軟件的計(jì)算效率，將為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選提供一些幫助。 另外，還采用蟻群算法對Autodock 3．0程序進(jìn)行了改進(jìn)，替換了原程序中進(jìn)行全局搜索的遺傳算法。在22個蛋白質(zhì)．小分子體系上測試發(fā)現(xiàn)，蟻群算法能夠有效地改善程序的搜索結(jié)果。同時，不管是否采用局部搜索的算法，蟻群算法比遺傳算法都具有更好

9、的性能和更快的收斂速度。新的優(yōu)化算法一蟻群算法的引入將對分子對接軟件的改進(jìn)提供一些新的參考。 (3)蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)研究。 蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)可以被視為由氨基酸組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的分析能夠幫助理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系。由于蛋白質(zhì)的氨基酸網(wǎng)絡(luò)是在蛋白質(zhì)折疊過程中形成的，通常的網(wǎng)絡(luò)模型難以解釋其演化的機(jī)制?；诘鞍踪|(zhì)折疊的觀點(diǎn)，提出了一個氨基酸網(wǎng)絡(luò)的演化模型。在此模型中，演化從天然蛋白質(zhì)的氨基酸序列開始，

10、由兩個基本假設(shè)進(jìn)行引導(dǎo)，即近鄰偏好性規(guī)則和能量偏好性規(guī)則。研究發(fā)現(xiàn)近鄰偏好性規(guī)則主要決定通常的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)，而能量偏好性規(guī)則主要決定特殊的生物學(xué)結(jié)構(gòu)特征。應(yīng)用于天然蛋白質(zhì)體系發(fā)現(xiàn)，該模型能夠很好地模擬出氨基酸網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)。 另外，建立并研究了蛋白質(zhì)保守殘基的無向網(wǎng)絡(luò)。標(biāo)識蛋白質(zhì)結(jié)合界面是蛋白質(zhì)．蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測以及蛋白質(zhì)分類的重要環(huán)節(jié)。在本論文中，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被視為一個無向網(wǎng)絡(luò)，其中保守性殘基為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，殘基之間的接觸視為連接。研究