基于HMM方法的蛋白質(zhì)局部片段結(jié)構(gòu)屬性的預(yù)測研究.pdf

1、隨著人類基因組計劃的勝利完成,蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測已經(jīng)成為當今計算生物學(xué)研究面臨的最重要的挑戰(zhàn)之一。如何由蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),這個問題不僅具有重大的科學(xué)意義,而且在醫(yī)學(xué)和生物工程領(lǐng)域都具有極大的應(yīng)用價值,對揭示人類生命的奧秘將產(chǎn)生深遠的影響。目前,已發(fā)展的預(yù)測技術(shù)大多是基于知識的數(shù)據(jù)挖掘和機器學(xué)習(xí)等方法,使用結(jié)構(gòu)片段作為構(gòu)建模塊,再進行蛋白質(zhì)片段的組裝。但事實上,有限數(shù)量的構(gòu)建模塊具有一定的離散屬性,是不能覆蓋蛋白

2、質(zhì)整個結(jié)構(gòu)構(gòu)象空間的。在搜索蛋白質(zhì)構(gòu)象空間時也存在著采樣瓶頸,特別是在連續(xù)的蛋白質(zhì)骨架角度空間,從而導(dǎo)致預(yù)測精度的丟失。因此,如何對待和處理蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)片段,正確識別和采樣這些局部片段的骨架構(gòu)象,將是進一步提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測精度的關(guān)鍵問題。本文聚焦在蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)基序片段的預(yù)測,通過對其兩個重要結(jié)構(gòu)屬性:骨架扭轉(zhuǎn)角BTA和溶液可及區(qū)域RSA的建模與真值預(yù)測,成功地構(gòu)造出基序片段的結(jié)構(gòu)構(gòu)象。再以基序片段的構(gòu)象采樣作為組裝蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的

3、基礎(chǔ),形成了一個較為完整的片段識別定位與預(yù)測系統(tǒng),和對結(jié)構(gòu)屬性預(yù)測的集成整合系統(tǒng)。本文通過研究蛋白質(zhì)骨架扭轉(zhuǎn)角對(Φ,ψ)的分布特性,提出了BTA的二變量余弦分布混合模型,和用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)屬性預(yù)測的改進的HMM模型。在模型的應(yīng)用中,設(shè)計了一個回溯動態(tài)規(guī)劃采樣算法,用以采樣得到蛋白質(zhì)基序片段的結(jié)構(gòu)構(gòu)象。并在此基礎(chǔ)上,建議了一個蛋白質(zhì)局部片段的識別與預(yù)測系統(tǒng),用于蛋白質(zhì)基序模式的識別與定位,以及識別出來的基序建模與預(yù)測。提出了一種可變長度滑

4、動窗口掃描算法用于結(jié)構(gòu)基序片段的辨識。最后,對使用的HMM模型做了進一步的改進,開發(fā)了一個集成的蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)屬性真值預(yù)測系統(tǒng),同時得到基序片段的兩種結(jié)構(gòu)屬性RSA和BTA的真值。主要研究內(nèi)容包括：
　　⑴針對蛋白質(zhì)基序片段的結(jié)構(gòu)特性,提出了一個用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)屬性預(yù)測的改進的隱馬爾可夫HMM模型,更好地抓住局部結(jié)構(gòu)的偏好性。該模型為蛋白質(zhì)的每種結(jié)構(gòu)屬性建立了一種狀態(tài)。模型的每個隱節(jié)點代表了基序片段鏈中一個殘基的特定位置,密切聯(lián)系著

5、四類發(fā)散節(jié)點各自一定的概率分布。解決了該改進模型的評估、解碼、學(xué)習(xí)等幾個主要問題,并給出了相應(yīng)的算法。根據(jù)骨架扭轉(zhuǎn)角BTA和溶液可及區(qū)域RSA相應(yīng)的概率分布,改進的HMM模型能很好地抓住基序片段中相鄰殘基之間這兩個結(jié)構(gòu)屬性的關(guān)聯(lián)性和依賴性。
　　⑵針對蛋白質(zhì)基序片段骨架扭轉(zhuǎn)角(Φ,ψ)的偏好信息及分布特性,提出了一個二變量余弦分布混合模型,對每個殘基(Φ,ψ)的角度關(guān)聯(lián)性進行建模,并使用一個期望值最大化(EM)算法,得到其混合模型

6、的參數(shù)估計。用連續(xù)的方向統(tǒng)計分布來描述骨架扭轉(zhuǎn)角對(Φ,ψ)的概率密度函數(shù),而不是將角度劃分成多個區(qū)間狀態(tài),這種類似自然結(jié)構(gòu)的表達避免了其他傳統(tǒng)方法所采用的角度離散化。在一個連續(xù)的(Φ,ψ)空間中,用一個雙面角對(Φ,ψ)的序列來描述蛋白質(zhì)基序片段的骨架構(gòu)象,并使用改進的HMM模型和回溯動態(tài)規(guī)劃采樣算法,確保了一個無偏的蛋白質(zhì)空間構(gòu)象采樣。
　?、轻槍?gòu)建模塊BBs的離散屬性與蛋白質(zhì)骨架構(gòu)象的連續(xù)特性不一致的問題,提出了一個基于H

7、MM模型的概率構(gòu)象采樣方法,將局部蛋白質(zhì)氨基酸序列和其相應(yīng)的二級結(jié)構(gòu)信息作為模型的混合輸入,在一個連續(xù)的(Φ,ψ)空間中采樣片段的骨架結(jié)構(gòu)構(gòu)象。同時,設(shè)計了一種新的回溯動態(tài)規(guī)劃采樣算法應(yīng)用到這個HMM模型,用以抓住蛋白質(zhì)基序片段鏈中相鄰兩個殘基之間結(jié)構(gòu)屬性的所有依賴關(guān)系。建議的方法能重復(fù)采樣骨架片段的一些類似自然的結(jié)構(gòu)構(gòu)象,較好地解決了在連續(xù)的(Φ,ψ)空間中搜索蛋白質(zhì)構(gòu)象時存在的瓶頸。在模型的最優(yōu)路徑上,一些知名的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)基序片段能

8、被很好地重現(xiàn)。
　?、柔槍Φ鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中局部結(jié)構(gòu)片段組裝的流程,提出了一個蛋白質(zhì)局部片段識別定位與預(yù)測系統(tǒng),以遵循蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)拓撲的等級層次組織。該系統(tǒng)沿著蛋白質(zhì)氨基酸序列搜索和定位其中的結(jié)構(gòu)基序片段,并在連續(xù)的構(gòu)象空間采樣其相應(yīng)的骨架扭轉(zhuǎn)角(Φ,ψ),從而構(gòu)造基序片段的結(jié)構(gòu)構(gòu)象,用以蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的組裝?？蚣艽篌w上分兩個部分:蛋白質(zhì)基序片段的識別與定位,辨識出來的基序建模與預(yù)測。在識別過程中,設(shè)計了一種可變長度滑動窗口掃描算法用

9、于結(jié)構(gòu)基序片段的辨識?；瑒哟翱诘拈L度變化從最小值7到最大值19不等,待測序列片段與82種標準模式中的每一個且長度相同的基序模式進行比對、匹配。這個系統(tǒng)可以作為獲得更好蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)預(yù)測服務(wù)的基礎(chǔ)。
　　⑸針對蛋白質(zhì)多數(shù)結(jié)構(gòu)屬性是連續(xù)變量的特性,開發(fā)了一個集成的蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)屬性的真值預(yù)測系統(tǒng),同時預(yù)測基序片段的兩種結(jié)構(gòu)屬性溶液可及區(qū)域RSA真值和骨架扭轉(zhuǎn)角BTA的真值,以代替將結(jié)構(gòu)屬性分類成幾個定義狀態(tài)的預(yù)測。并對之前的HMM模型