肝靶向馬蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究.pdf

1、馬蹄金素[N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇，MTS]是本課題組從民族藥馬蹄金（Dichondra repensForst.）中分離得到的具有抗乙肝病毒（Hepatitis Bvirus,HBV）活性的苯丙氨酸二肽類化合物，通過以其為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了一系列具有抗HBV活性的馬蹄金素衍生物。將其中一個(gè)優(yōu)選的衍生物Y101作為候選藥物“替芬泰”完成了其臨床前研究，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的化藥1.1

2、類新藥的臨床批件（原料藥及其制劑批件號：2013L02491,2014L00070），目前正在進(jìn)行“替芬泰”的I期臨床試驗(yàn)。衍生物Y101的初步藥代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其在組織中分布廣泛，在肝臟組織中的濃度不太高。肝靶向給藥系統(tǒng)（Hepatic targetingdrug delivery system,HTDDS）可將藥物有效輸送至肝臟病變部位，減少其全身分布。有研究表明半乳糖基化修飾的藥物能被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體（Asial

3、oglycoprotein receptor,ASGP-R）特異性地識別和結(jié)合，使藥物在肝臟部位富集。因此，為了提高該類化合物在肝臟病變部位的藥物濃度，增強(qiáng)其抗HBV活性，減少不良反應(yīng)，本課題將對馬蹄金素衍生物進(jìn)行半乳糖糖基化修飾，設(shè)計(jì)并合成一系列肝靶向馬蹄金素衍生物。
　　本課題設(shè)計(jì)了3種類型的肝靶向馬蹄金素衍生物：
　　（1）D-半乳糖與馬蹄金素衍生物的醇羥基進(jìn)行直接連接的衍生物；
　?。?）D-半乳糖通過二縮三乙

4、二醇為連接臂與馬蹄金素衍生物的酚羥基進(jìn)行間接連接的衍生物；
　　（3）通過Cu(I)催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（“Click”反應(yīng)），用疊氮基修飾的D-半乳糖與炔丙基修飾的馬蹄金素衍生物進(jìn)行間接連接的衍生物。本課題共合成了以上3種類型的19個(gè)肝靶向馬蹄金素衍生物，通過1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、HMQC和ESI-MS等波譜對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。
　　本課題對合成的肝靶向馬蹄金素衍生物