基于split-read方法的indel結(jié)構(gòu)變異識(shí)別算法.pdf

1、基因組結(jié)構(gòu)變異是基因變異的中的一種常見的變異，它是基因組學(xué)研究中非常重要的一部分，其對(duì)于人類研究相關(guān)的疾病和生物形狀的遺傳提供非常重要的信息。千人組基因計(jì)劃的提出促進(jìn)了人類對(duì)于基因變異的研究，旨在建立一個(gè)最詳細(xì)的，有醫(yī)用價(jià)值的基因變異信息庫。另一方面，高通量測序技術(shù)的發(fā)展也極大地推動(dòng)了基因組結(jié)構(gòu)變異識(shí)別的研究。使得測序的成本不斷的下降，測序質(zhì)量不斷的提升。插入和刪除結(jié)構(gòu)變異統(tǒng)稱為indel，是基因組結(jié)構(gòu)變異中最常見的變異。近些年對(duì)于in

2、del的研究越來越熱門。人類基因變異中小型的indel數(shù)量位居第二，僅僅少于SNP的數(shù)量，這些indel很多都發(fā)生在基因組中關(guān)鍵的位置。當(dāng)前幾種領(lǐng)域的一些方法主要是針對(duì)覆蓋度以及雙末端讀對(duì)，或是利用片段組裝的方法來識(shí)別變異，但這些基因組結(jié)構(gòu)變異識(shí)別方法的識(shí)別度不夠準(zhǔn)確，敏感度高，以及基因組結(jié)構(gòu)變異的信息（如具體變異片段的序列，發(fā)生變異的坐標(biāo)）挖掘不夠充分。當(dāng)前基因組結(jié)構(gòu)變異研究領(lǐng)域的難點(diǎn)也正是在于如何利用高通量數(shù)據(jù)，更加準(zhǔn)確，更加具體地

3、識(shí)別出生物序列中發(fā)生的變異信息。
　　本文主要研究split-read方法來識(shí)別變異，首先分析了高通量測序技術(shù)平臺(tái)與其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，以及相關(guān)的概念，如read，pair-end read，split-read以及全基因組重測序等概念。然后總結(jié)各種基因變異事件，基因變異事件不僅僅由類型所決定，其發(fā)生的尺寸和位置都決定著應(yīng)該使用不同的策略進(jìn)行識(shí)別。為此，針對(duì)indel的識(shí)別提出了基于split-read思想和動(dòng)態(tài)規(guī)劃策略的最優(yōu)序列匹配算

4、法（Optimal Split-read Matching Algorithm，OSRM）。OSRM算法借鑒了經(jīng)典的序列比對(duì)算法，結(jié)合全局比對(duì)和局部比對(duì)思想。OSRM算法以一個(gè)最少的連續(xù)空位數(shù)量將異常的read打斷成幾個(gè)read片段。首先建立異常read序列和指定范圍內(nèi)的參考序列的匹配得分矩陣，然后建立回溯路徑矩陣，最后使用根據(jù)變異特點(diǎn)設(shè)計(jì)的得分公式，對(duì)每條路徑進(jìn)行最優(yōu)匹配結(jié)果的篩選，輸出精確識(shí)別的indel的坐標(biāo)以及序列。本文還對(duì)經(jīng)典

5、的模式串匹配變異識(shí)別算法進(jìn)行了改進(jìn)，由于SNP的存在和測序技術(shù)的限制導(dǎo)致的測序錯(cuò)誤和無法測序的問題，導(dǎo)致算法無法進(jìn)行基因變異的精確查找。而本文進(jìn)行改進(jìn)的的可錯(cuò)配的模式串匹配算法在進(jìn)行序列的模式串匹配時(shí)候預(yù)讀當(dāng)前字符后的字符是否能匹配上來決定是否能進(jìn)行當(dāng)前的字符的錯(cuò)配，使得單個(gè)字符能進(jìn)行錯(cuò)配，所以在識(shí)別變異時(shí)候即使發(fā)生以上事件也能順利找到read在參考序列上的位置。提高了算法的魯棒性。并且我們通過仿真實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)證實(shí)了改進(jìn)的算法能夠增加了變