三種血脂基因多態(tài)性與冠心病及缺血性卒中的關系研究.pdf

1、第一部分MAFB基因多態(tài)性與冠心病及缺血性卒中的關系研究
　　背景：冠心病與卒中是目前世界上死亡率和致殘率最高的一種復雜的多因素疾病,遺傳及環(huán)境因素在其發(fā)病中發(fā)揮著一定的作用。近年來全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)和篩選出的一系列與脂代謝及動脈粥樣硬化相關性疾病的易感基因或突變，但多為歐美人群的研究或者后期的重復驗證結果,缺乏中國人群的資料,部分易感位點在中國人群中尚未涉及。MAFB基因多態(tài)性與脂代謝有關，但其與冠心病及缺血性卒中等動脈粥樣硬

2、化相關性疾病易感性的研究尚無明確一致的結論,在中國人群中亦缺少研究資料。
　　目的：觀察MAFB基因多態(tài)性rs2902940、rs6102059在廣西漢族人群中的等位基因頻率與基因型分布,探討其與血脂水平的影響，以及與冠心病及缺血性卒中發(fā)病風險的關系。
　　方法：本研究是基于廣西地區(qū)漢族群體的病例-對照研究,共收集1604例樣本,其中冠心病組525例,缺血性卒中組540例,對照組539例。以問卷調查形式收集研究對象的一般信息

3、及臨床資料,提取全血基因組DNA。采用SNaPshot SNP分型技術對兩個MAFB基因SNPs位點rs2902940和rs6102059進行基因分型。比較病例組與對照組之間等位基因及基因型頻率分布的差異，計算基因型與冠心病及缺血性卒中發(fā)病風險的相關性，并分析基因型與血脂水平的關系。
　　結果：CAD及IS組 MAFB rs2902940 SNP基因型頻率與對照組比較有顯著差異,而該位點的等位基因頻率差異僅在CAD與對照組有統(tǒng)計學

4、意義。MAFB rs2902940 SNP AA基因型或攜帶A等位基因增加CAD的發(fā)病風險(AA基因型：OR＝1.63,95％CI＝1.07-2.48，P＝0.023；A等位基因：OR＝1.22,95%CI＝1.01-1.48，P＝0.036)。GA、AA基因型增加IS的發(fā)病風險相關(GA基因型：OR＝1.76,95%CI＝1.14-2.71，P＝0.011；AA基因型：OR＝1.69,95%CI＝1.09-2.61，P＝0.017)。

5、GA/AA基因型亦與增加CAD及IS風險相關(CAD：OR＝1.56,95% CI＝1.04-2.32，P＝0.030 for GA/AA vs. GG；IS：OR＝1.72,95%CI＝1.14-2.60，P＝0.010 for GA/AA vs. GG)。分層分析顯示,男性、年齡≤60歲、高BMI、以及飲酒、伴有高血壓、糖尿病的個體中,攜帶rs2902940 GA/AA基因型的個體較之GG基因型者有更高的CAD及IS罹患風險；該位點

6、與高BMI、高血壓和糖尿病這些危險因素之間存在交互作用。對照組人群的MAFB rs2902940 SNP各基因型間血清ApoAI水平的比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＝0.018)，GA/AA基因型比GG基因型者有著更低的ApoAI水平。
　　結論：MAFB rs2902940 SNP GA/AA基因型比GG基因型者有著更低的ApoAI水平，攜帶rs2902940 GA/AA基因型的個體較之GG基因型者有更高的CAD及IS罹患風險。MA

7、FB基因多態(tài)性與廣西漢族人群的血脂代謝相關聯(lián)，與冠心病和缺血性卒中的易感性有關。
　　第二部分FADS1/FADS2基因簇與冠心病及缺血性卒中的關系研究
　　背景：長鏈多不飽和脂肪酸（LC-PUFAs）對心腦血管有一定程度的保護作用，F(xiàn)ADS1、FADS2基因分別編碼合成 LC-PUFA的限速酶△-5去飽和酶和△-6去飽和酶。FADS1/FADS2基因簇多態(tài)性與CAD和IS易感性以及血漿脂質水平亦有相關性。然而，在不同的研究

8、群體中，結論并不完全一致。
　　目的：FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP在廣西漢族人群中的等位基因頻率與基因型分布,探討其與冠心病及缺血性卒中發(fā)病風險的關系，且與脂代謝的相關性。
　　方法：本研究以廣西地區(qū)漢族群體的病例-對照的研究方式，入選研究對象1669例，對照組582例，病例組1087例（CAD：534例，IS：553例）。選擇FADS1 rs174546 SNP和 FADS2

9、 rs174601 SNP兩個位點采用SNaPshot SNP分型技術進行基因分型，比較病例組與對照組之間等位基因及基因型頻率分布的差異，計算基因型與冠心病及缺血性卒中發(fā)病風險的相關性，并分析基因型與血脂水平的關系。
　　結果：廣西地區(qū)漢族群體中FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP T等位基因及 TT基因型頻率分布所占的比率高。CAD及IS組FADS1 rs174546 SNP和 FADS2

10、 rs174601 SNP等位基因及基因型頻率與對照組比較有顯著差異。FADS1 rs174546 SNP和 FADS2 rs174601 SNP T等位基因與增加CAD及IS的發(fā)病風險相關(rs174546 SNP：OR=1.30,95% CI=1.06-1.59 for CAD，OR=1.29,95% CI=1.06-1.57 for IS； rs174601 SNP：OR=1.38，95%CI=1.13-1.69 for CAD，

11、OR=1.42,95%CI=1.16-1.73 for IS)。相應的，兩個SNPs C等位基因攜帶與減少CAD及IS的發(fā)病風險相關(rs174546 SNP：OR=0.57,95%CI=0.44-0.75 for CAD，OR=0.62,95% CI=0.48-0.80 for IS；for rs174601 SNP：OR=0.54，95%CI=0.41-0.70 for CAD，OR=0.61,95%CI=0.48-0.79 for

12、 IS)。單體型分析示單體型 T-T(rs174546-rs174601)與增加IS的發(fā)病風險相關(OR=1.32,95%CI=1.10-1.59)，而單體型 C-C(rs174546-rs174601)與減少CAD及IS的發(fā)病風險相關(OR=0.72,95%CI=0.60-0.87 for CAD，OR=0.76,95% CI=0.63-0.91 for IS)。CAD組rs174601 TT基因型比 CC/TC基因型有著較低血清TC

13、、HDL-C和ApoAI水平。而在IS組，rs174546和rs174601 TT/TC基因型較 CC基因型者有著較低的血清HDL-C和ApoAI水平。
　　結論：FADS1 rs174546 SNP和FADS2 rs174601 SNP T等位基因及單體型T-T(rs174546-rs174601)與增加CAD及IS的發(fā)病風險相關。相對應的，C等位基因及與單體型C-C(rs174546-rs174601)減少CAD及IS的發(fā)病風

14、險。FADS1/FADS2基因簇多態(tài)性可能影響脂代謝過程。病例組中FADS1 rs174546 SNP和FADS2 rs174601 SNP TT/TC基因型和FADS2 rs174601 SNP TT基因型有著較低的血清HDL-C和ApoAI水平，可能是增加CAD和IS的發(fā)病風險的原因。
　　第三部分ANGPTL4基因多態(tài)性與冠心病及缺血性卒中的關系研究
　　背景:血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)為血管生成素樣蛋白家族

15、成員。與脂代謝有著非常密切的關系，在動脈粥樣硬化相關性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。目前 ANGPTL4與血脂水平、動脈粥樣硬化相關性疾病關系的研究主要集中于體外實驗及動物模型，在人體中，ANGPTL4基因多態(tài)性與脂代謝及動脈粥樣硬化關系的研究較少，且結果不盡一致，尤其缺乏中國人群的相關資料。開展ANGPTL4基因多態(tài)性與血脂及人類動脈粥樣硬化相關疾病的關系的研究有助于了解 ANGPTL4在動脈粥樣硬化中的作用，將為脂代謝、動脈

16、粥樣硬化相關疾病的靶向治療提供更多新思路。
　　目的:本文旨在探討 ANGPTL4 SNPs rs2967605、rs4076317、rs7255436和rs1044250對血脂水平的影響，以及與動脈粥樣硬化相關疾病即CAD和IS發(fā)病風險的關系。
　　方法:基于廣西地區(qū)漢族群體的病例-對照研究,共收集1654例樣本,其中冠心病組568例,缺血性卒中組537例,對照組549例。采用SNaPshot SNP分型技術對rs2967

17、605、rs4076317、rs7255436和rs10442504個ANGPTL4 SNPs進行基因分型。比較病例組與對照組之間等位基因及基因型頻率分布的差異，計算基因型與冠心病及缺血性卒中發(fā)病風險的相關性，并分析基因型與血脂水平的關系。
　　結果:4個ANGPTL4 SNPs中，只有rs2967605 SNP的對照組與病例組基因型頻率分布有顯著差異(P＜0.05)。rs2967605 SNP CT/TT基因型與減少CAD及IS

18、的發(fā)病風險相關(CAD：OR=0.68,95% CI=0.47-0.99 forCT/TT vs. CC；IS：OR=0.55,95%CI=0.38-0.80 for CT/TT vs. CC)。分層分析顯示該位點的保護效應主要體現(xiàn)在年齡≤60歲(CAD：OR=0.50,95%CI=0.27-0.95，P=0.035；IS：OR=0.37,95%CI=0.20-0.68，P=0.002)，高BMI(CAD：OR=0.53,95%CI=0

19、.28-0.99，P=0.049；IS：OR=0.52,95%CI=0.27-0.99，P=0.048)，高血壓人群(CAD：OR=0.37,95%CI=0.18-0.76，P=0.007；IS：OR=0.42,95%CI=0.21-0.84，P=0.015)和高脂血癥人群(CAD： OR=0.37,95%CI=0.18-0.75，P=0.006；IS：OR=0.32,95%CI=0.16-0.65，P=0.001)。該位點與女性、高B

20、MI、飲酒和糖尿病這些因素存在交互作用。ANGPTL4 SNPs的各種遺傳模式分析與CAD冠狀動脈病變嚴重程度無相關性，logistic回歸分析顯示高BMI、高血壓、高脂血癥和糖尿病為CAD的危險因素，而女性、飲酒具有保護效應。
　　在對照組人群中，ANGPTL4 rs4076317 SNP CG/CC基因型比 GG基因型者具有較高的血清TC和LDL-C水平及較低的血清HDL-C水平(P＝0.008)。未發(fā)現(xiàn)rs7255436、r

21、s1044250、rs2967605基因型與血脂水平存在相關性。
　　結論： ANGPTL4 rs4076317 SNP與脂代謝相關，ANGPTL4 rs4076317 SNP rs4076317 CG/CC基因型比 GG基因型有著較低的血清HDL-C水平和較高的血清TC、LDL-C水平。ANGPTL4 rs2967605 SNP與血脂水平無相關性，但與CAD和IS相關，ANGPTL4 rs2967605 SNP CT/TT基因型