基于復雜網(wǎng)絡的致病基因檢測研究.pdf

1、隨著高通量生物實驗技術的快速發(fā)展與生物信息學技術的廣泛應用，越來越多的互作組學數(shù)據(jù)開始出現(xiàn)，為構建生物網(wǎng)絡從系統(tǒng)角度認識生物體復雜功能提供了機遇。近年來，通過對生物網(wǎng)絡的分析，較好闡釋了部分生命現(xiàn)象，揭示了一些疾病的發(fā)病機理，對致病基因檢測、分子診斷、蛋白復合物挖掘等策略的設計有重要的指導意義。
　　作為生物信息學的一項重要任務，致病基因檢測旨在基于復雜網(wǎng)絡、機器學習等理論，利用已知的基因與疾病關聯(lián)及組學數(shù)據(jù)預測潛在的致病基因，從

2、而便于生物醫(yī)學專家進行實驗驗證。致病基因檢測通常尋找與己知致病基因功能最相似的候選基因，而在生物網(wǎng)絡中大分子間的拓撲相關性可反映其功能相似性。因而，經(jīng)典假設“致病基因的鄰居很可能會導致相同或類似的疾病”備受推崇，被廣泛應用于基于生物網(wǎng)絡的致病基因檢測研究。然而，這導致了大部分致病基因檢測方法僅能在已知致病蛋白的近鄰范圍內搜索，并且很可能會將介數(shù)大的樞紐蛋白錯誤識別為潛在致病蛋白。新機理的發(fā)現(xiàn)，或多種組學數(shù)據(jù)的有效融合，有望突破上述瓶頸。

3、
　　為此，本文考慮生物網(wǎng)絡中大分子間的類別差異，提出了多因素網(wǎng)絡模體（考慮節(jié)點類別的模體）的概念，通過分析蛋白質相互作用網(wǎng)絡（簡稱為蛋白互作網(wǎng)絡），嘗試發(fā)現(xiàn)新機理，明確不同類別大分子間的拓撲關聯(lián)。進而，基于新機理設計新型致病基因檢測策略，盡可能擴大檢測范圍，提高準確率。本研究的新發(fā)現(xiàn)有助于深入理解蛋白互作網(wǎng)絡，并可為致病基因檢測提供新視野與新思路。論文的主要研究工作如下:
　　(1)蛋白互作網(wǎng)絡建模及多因素網(wǎng)絡模體。采用多

4、子網(wǎng)復合復雜網(wǎng)絡模型描述蛋白互作網(wǎng)絡，為后續(xù)章節(jié)的分析奠定基礎;提出多因素網(wǎng)絡模體的概念，用以研究不同類別大分子間的拓撲關聯(lián)。
　　(2)蛋白互作網(wǎng)絡模型的性質分析。本文研究始于對蛋白互作網(wǎng)絡研究領域熱點問題“致病基因編碼蛋白（簡稱為致病蛋白）的拓撲地位是否較高”的探討。針對已有研究的不足，選用持家基因作為必需基因，以必需基因編碼蛋白（簡稱為必需蛋白）為參考，利用度中心性、尼核分解、平均路徑、1NX和2NX等指標對比分析了蛋白互作

5、網(wǎng)絡中致病蛋白與其他基因編碼蛋白（簡稱為其他蛋白）的拓撲差異。實證分析表明，與其他蛋白相比，致病蛋白的拓撲地位較高，且距網(wǎng)絡中心較近。進而，采用基因分類策略，抽取新拓撲性質作為分類器特征，有效提升了致病基因的檢測效果。
　　(3)致病基因與必需基因關聯(lián)關系分析。一些研究指出，如果致病蛋白的拓撲地位較高，在致病基因突變時很可能會對生命系統(tǒng)造成巨大損害。為了探討致病蛋白拓撲地位較高的合理性，定義了一種多因素網(wǎng)絡模體rnXi，對比分析了

6、致病蛋白和其他蛋白鄰居中必需蛋白的比例。實證分析表明，與其他蛋白相比，致病蛋白鄰居中必需蛋白的比例明顯偏低，這說明致病蛋白與必需蛋白的拓撲關聯(lián)較少。并且，采用基因表達微陣列數(shù)據(jù)分析了致病基因與必需基因的功能關聯(lián)。實驗結果表明，與其他基因相比，致病基因與必需基因的共表達更弱。此外，還發(fā)現(xiàn)距致病蛋白較遠的區(qū)域也存在一定比例的致病蛋白。進而，采用基因分類策略，抽取新拓撲性質作為分類器特征，有效提升了致病基因的檢測效果。
　　(4)基于蛋