基于序列聯(lián)配的高效可變剪接模式搜索算法和軟件.pdf

1、可變剪接是指從一種前體mRNA(Pre-mRNA)中產(chǎn)生不同mRNA剪接型(異構(gòu)體)的過(guò)程。它對(duì)真核生物中蛋白質(zhì)組多樣性具有重要貢獻(xiàn),并且使得蛋白質(zhì)異構(gòu)體的表達(dá)受到更多調(diào)控信號(hào)的調(diào)節(jié)。研究基因的可變剪接對(duì)理解真核生物基因調(diào)控具有十分重要的意義。
　　 文章首先歸納了可變剪接研究中常用的cDNA-基因組聯(lián)配計(jì)算的基本方法,提出了設(shè)計(jì)高效可變剪接搜索算法的策略,即通過(guò)對(duì)cDNA數(shù)據(jù)庫(kù)的聯(lián)配搜索,并結(jié)合基因的已知剪接信息來(lái)預(yù)測(cè)可能存在

2、的其他剪接模式。
　　 以這種策略為指導(dǎo),本文開(kāi)發(fā)了兩種新的可變剪接搜索算法:以BLAST為核心的ASA(Alterntive Splicing Assembler)算法,以及一種高效可變剪接搜索算法--ASDT(Alternative Splicing Discover Tool)。
　　 ASA算法采用圖論方法對(duì)BLAST計(jì)算結(jié)果進(jìn)行計(jì)算分析來(lái)獲得剪接模式。ASA在計(jì)算方法上采用了分段策略,即先在已知剪切型上定位,而

3、后修補(bǔ)未匹配部分。這種計(jì)算策略不僅符合可變剪接搜索算法的目的,也極大地提高了ASA的運(yùn)算速度。在計(jì)算結(jié)果可靠性方面,與ASDB數(shù)據(jù)庫(kù)比較結(jié)果顯示,ASA的可靠性達(dá)到了現(xiàn)有公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)的水平。
　　 對(duì)ASDT算法的研究則是在繼承傳統(tǒng)cDNA-基因組聯(lián)配計(jì)算策略的基礎(chǔ)上,從最底層聯(lián)配計(jì)算的研究開(kāi)發(fā)為切入點(diǎn),通過(guò)開(kāi)發(fā)多種輔助算法進(jìn)行的。這些輔助算法包括截?cái)鄾Q速散列表與增強(qiáng)后綴數(shù)組相結(jié)合的完全匹配片斷搜索算法,全新的塊聯(lián)配延伸算法,全新

4、的K最長(zhǎng)參考路徑算法,以及借鑒GMAP的“三明治”算法,結(jié)合Zhang等人提出的貪婪算法進(jìn)行精確聯(lián)配和調(diào)節(jié)剪接位點(diǎn)。這些算法使得ASDT的計(jì)算速度能夠達(dá)到或超過(guò)現(xiàn)有的cDNA-基因組聯(lián)配算法。實(shí)驗(yàn)顯示其計(jì)算速度是BLAT的3-41倍。
　　 本文提出了使用Fisher精確檢驗(yàn)分析可變剪接模式與組織類型的相關(guān)性,并將其應(yīng)用于癌癥相關(guān)可變剪接模式的研究。通過(guò)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及其他公開(kāi)數(shù)據(jù)的比較,該方法的可靠性得到了一定程度的證實(shí)。