吉非替尼和鋰鹽治療骨性關(guān)節(jié)炎的效應(yīng)和機(jī)制研究.pdf

1、骨性關(guān)節(jié)炎及其晚期出現(xiàn)的骨軟骨缺損等尚無理想的治療方法，影響著人們?nèi)粘Ｉ詈凸ぷ鳌９切躁P(guān)節(jié)炎早期出現(xiàn)軟骨病變的臨床藥物均是對(duì)癥處理，主要原因是目前關(guān)節(jié)透明軟骨生理和病理知識(shí)缺乏。骨性關(guān)節(jié)炎晚期所致的骨軟骨缺損修復(fù)，既需要糾正其病理機(jī)制又需要提供再生的材料。臨床上用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病和腫瘤疾病治療的重要信號(hào)通路靶標(biāo)，均已經(jīng)過系統(tǒng)基礎(chǔ)和臨床驗(yàn)證。骨性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制具有與之相似的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變，因此這些系統(tǒng)的臨床藥物是開發(fā)軟骨疾病的良好

2、候選藥物，是控制骨性關(guān)節(jié)炎早期軟骨破壞和促進(jìn)后期骨軟骨缺損再生的理想小分子。
　　本課題以小分子藥物吉非替尼和氯化鋰為主要研究對(duì)象，分別對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)緩釋吉非替尼預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎早期軟骨破壞的作用和機(jī)制以及構(gòu)建緩釋鋰離子介孔生物活性玻璃支架促進(jìn)骨性關(guān)節(jié)炎晚期骨軟骨缺損再生的作用和機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究。
　　在對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)緩釋吉非替尼預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎早期軟骨破壞的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)磷酸化EGFR在骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨中表達(dá)升高，并伴隨軟骨自噬水平

3、的降低。同時(shí)，在使用TGF-α構(gòu)建的軟骨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎模型中觀察到相同的結(jié)果。TGF-α導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎效應(yīng)可以被EGFR的小干擾RNA或該受體的絡(luò)氨酸激酶抑制劑吉非替尼阻斷，繼而增加膠原基因的表達(dá)和抑制金屬降解酶MMP13的表達(dá)，且該效應(yīng)通過自噬關(guān)鍵基因ATG5發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步探討吉非替尼的體內(nèi)效應(yīng)，向骨性關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射吉非替尼殼聚糖緩釋微球。結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比，含藥微球維持了軟骨的內(nèi)平衡并同時(shí)抑制了EGFR受體的表達(dá)，吉非替

4、尼殼聚糖微球增加了膠原的表達(dá)和抑制了降解酶MMP13的表達(dá)，并伴隨自噬關(guān)鍵蛋白Beclin1和LC3的表達(dá)。
　　緩釋鋰離子介孔生物活性玻璃支架促進(jìn)骨軟骨缺損修復(fù)的研究中發(fā)現(xiàn):在兔子骨軟骨缺損模型中，與對(duì)照組相比，含鋰介孔介孔生物活性玻璃支架促進(jìn)了軟骨下骨和透明軟骨的再生。進(jìn)一步研究表明支架中釋放的鋰離子在支架促進(jìn)缺損再生中起關(guān)鍵作用，鋰離子通過激活軟骨下骨中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路促進(jìn)其增殖和向骨系分化，同時(shí)鋰離子通過提