芳香化酶與細胞色素P450還原酶的相互作用及小分子抑制劑的虛擬篩選.pdf

1、乳腺癌是危害女性健康的重大疾病，隨著醫(yī)學技術的不斷進步和對乳腺癌治療研究的不斷深入，這一疾病的治療方法已經(jīng)逐漸為人們所掌握。芳香化酶(Aromatase，CYP19)是激素依賴型乳腺癌治療的一個重要靶點，它是雌激素生成過程中最后一個步驟的限速酶，抑制其活性可以顯著降低人體內雌激素水平從而達到對雌激素型乳腺癌的治療作用。因此，在眾多的治療手段中，芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitors，AIs)成為一大研發(fā)熱點，與此同時，

2、關于芳香化酶及其作用機制的研究也越來越引起人們重視。
　　本研究通過基于模板的蛋白質疊合方法構建了人類芳香化酶和開口形式的突變體NADPH-細胞色素P450還原酶(mutant NADPH-Cytochrome P450 Reductase，mCPR)的復合結構。利用NAMD程序進行了所得復合物的分子動力學模擬計算得到穩(wěn)定的CYP19-mCPR復合物結構。分子動力學計算結果表明mCPR以開口形式從背面穩(wěn)定地與CYP19結合，存在于

3、結合面的氫鍵和四個鹽橋加強了兩個蛋白質之間的相互作用。本研究通過HARLEM軟件計算得出電子從mCPR轉移到CYP19的最理想的途徑。從FMNH2到血紅素的有溶劑參與和無溶劑參與的電子轉移速率常數(shù)分別為1.04×106 s-1和4.86×105 s-1，這表明水作為溶劑可以促進從FMNH2到血紅素的電子轉移。除此之外，還通過構建藥效團模型對ZINC數(shù)據(jù)庫進行了小分子抑制劑的虛擬篩選，共篩選了556個數(shù)據(jù)庫文件約1200萬個化合物，共得到