貝葉斯期中分析在成組序貫設(shè)計(jì)中的應(yīng)用研究.pdf

1、研究背景與目的:貝葉斯統(tǒng)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用一直以來(lái)都是統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域研究熱點(diǎn),它與經(jīng)典統(tǒng)計(jì)相比具有將先驗(yàn)信息與樣本似然函數(shù)相結(jié)合的特點(diǎn),使之更加靈活直觀并具有較明顯的統(tǒng)計(jì)優(yōu)勢(shì)。然而如何正確恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用先驗(yàn)信息并構(gòu)建貝葉斯分析模型,成為其在國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)領(lǐng)域應(yīng)用的主要瓶頸。
　　 從臨床試驗(yàn)倫理以及成本效益的角度來(lái)說(shuō),成組序貫設(shè)計(jì)是序貫設(shè)計(jì)中非常重要的部分。在成組序貫期中分析方面,經(jīng)典統(tǒng)計(jì)的分析方法主要有固定形狀臨界值方法和損耗函數(shù)法,

2、其中固定形狀臨界值方法包括Pocock和O'Brien&Fleming方法。由于期中分析能夠有效縮短試驗(yàn)周期并減少樣本量,其在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的優(yōu)勢(shì)正逐漸被學(xué)界所接受和重視。與此同時(shí),人們發(fā)現(xiàn)成組序貫設(shè)計(jì)的分析過(guò)程有著貝葉斯統(tǒng)計(jì)的特點(diǎn),因此在成組序貫設(shè)計(jì)中的貝葉斯期中分析逐漸成為了研究的熱點(diǎn)。
　　 在過(guò)去的二十年當(dāng)中,貝葉斯統(tǒng)計(jì)在監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)(Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn))方面得到了廣泛的應(yīng)用,而成組序貫設(shè)計(jì)的貝葉斯期中分析也逐漸被人所重

3、視。貝葉斯期中分析方法主要分為兩大類(lèi):一類(lèi)是基于假設(shè)檢驗(yàn)的混合經(jīng)典貝葉斯方法(hybrid classical-bayesian methods),其重要特點(diǎn)是在設(shè)計(jì)階段應(yīng)用先驗(yàn)分布,而在結(jié)論分析階段完全不使用先驗(yàn)信息；另一類(lèi)是基于后驗(yàn)概率的完全貝葉斯方法(fully bayesian analysis),其在分析過(guò)程中,依據(jù)先驗(yàn)分布和似然函數(shù)計(jì)算貝葉斯后驗(yàn)概率P值,并以后驗(yàn)P值來(lái)做統(tǒng)計(jì)推斷。目前大多數(shù)成組序貫貝葉斯期中分析都是基于完全

4、貝葉斯方法,但是該方法也受到一些學(xué)者的批判,其主要原因是先驗(yàn)分布主觀性較強(qiáng),其結(jié)果有時(shí)難以讓人接受。以上所有這些研究為貝葉斯方法應(yīng)用于成組序貫設(shè)計(jì)的期中分析提供了一定的理論依據(jù)。然而目前貝葉斯期中分析僅僅是應(yīng)用一個(gè)或幾個(gè)實(shí)例,既沒(méi)有全面系統(tǒng)的定量比較貝葉斯方法和經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法在各個(gè)方面的優(yōu)劣勢(shì),也沒(méi)有為貝葉斯期中分析結(jié)果的可靠性作出定量評(píng)估。本研究擬以成組序貫設(shè)計(jì)為設(shè)計(jì)模型,通過(guò)MCMC及統(tǒng)計(jì)模擬方法,比較貝葉斯期中分析與經(jīng)典方法的期中分

5、析的差異,揭示兩種方法在具體應(yīng)用上的優(yōu)劣勢(shì),并以經(jīng)典期中分析方法結(jié)果為參照,定量評(píng)估貝葉斯結(jié)果的可靠性,為貝葉斯統(tǒng)計(jì)在臨床試驗(yàn)期中分析方面的應(yīng)用,提供一定的參考依據(jù)。
　　 研究方法:以試驗(yàn)組(Treatment)和對(duì)照組(Control)的兩樣本均數(shù)比較為分析目的,即θ=μT-μC(θ越大療效越好),建立H0:θ≤0；H1:θ>0的優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)(拒絕H0,即支持處理組療效)。按照成組序貫設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)要求,在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段確定α、

6、β、δ、σ、臨界值計(jì)算方法、期中分析次數(shù)以及試驗(yàn)終止條件,并根據(jù)不同的經(jīng)典期中分析方法,隨機(jī)產(chǎn)生符合每階段樣本量的正態(tài)分布數(shù)據(jù)。隨著數(shù)據(jù)不斷的累積,在每次期中分析時(shí)刻,計(jì)算經(jīng)典方法的P值以及貝葉斯后驗(yàn)P值,而每次成組序貫試驗(yàn)的終止條件則完全由經(jīng)典期中分析的P值來(lái)決定。
　　 在以上數(shù)據(jù)累積過(guò)程中,我們分為兩種情形進(jìn)行模擬和計(jì)算:一種是兩總體均數(shù)相同(negmive study),在該條件下,我們計(jì)算基于各種先驗(yàn)分布的貝葉斯期中分

7、析Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤ε以及貝葉斯陰性符合率；另一種是兩總體均數(shù)不同(positive study),在該條件下,我們計(jì)算基于各種先驗(yàn)分布的貝葉斯期中分析功效、貝葉斯陽(yáng)性符合率、平均樣本量、平均階段數(shù)以及終止試驗(yàn)時(shí)所處階段分布。
　　 在以上模擬研究過(guò)程中,我們選擇兩種較常見(jiàn)的經(jīng)典期中分析方法,它們分別是Pocoek和O'Brien& Fleming,而對(duì)于貝葉斯統(tǒng)計(jì)的先驗(yàn)分布,我們首先考慮了較“客觀”的幾種先驗(yàn)分布,它們分別是Skepti

8、cal先驗(yàn)、Enthusiastic先驗(yàn)、Non-informative先驗(yàn)以及Handicap先驗(yàn)。至于經(jīng)典成組序貫設(shè)計(jì)過(guò)程中需要確定的α、β、δ、σ、期中分析次數(shù)以及試驗(yàn)終止條件等相關(guān)因素,我們統(tǒng)一規(guī)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤α為0.05；Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤β分別為0.1、0.15、0.2、0.3、0.4:δ分別為2、3；σ分別為10、18；階段數(shù)設(shè)置為5、3、2:試驗(yàn)終止條件為拒絕性終止(在期中分析時(shí)刻,只有拒絕零假設(shè)才終止試驗(yàn)；如不拒絕零假設(shè),則繼續(xù)進(jìn)行

9、試驗(yàn))。
　　 結(jié)果:Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤、貝葉斯陰性符合率的比較:
　　 在Pocock和O'Brien& Fleming設(shè)計(jì)中,Non-informative先驗(yàn)和Enthusiastic先驗(yàn)的貝葉斯期中分析的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤ε均明顯大于0.05,而Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤ε均能控制在0.05左右。Enthusiastic先驗(yàn)的貝葉斯陰性符合率明顯低于其它三種先驗(yàn)分布的陰性符合率功效、貝葉斯陽(yáng)性符合率、平均

10、樣本量以及平均階段數(shù)的比較:
　　 在O'Brien& Fleming設(shè)計(jì)中,O’Brien& Fleming方法功效在60％和70％時(shí),5階段的Skeptical先驗(yàn)的功效均比Handicap先驗(yàn)的功效要低(δ=2時(shí),Skeptical先驗(yàn)的功效分別為34.00％,49.33％,而Handicap先驗(yàn)功效分別為48.67％,57.33％)；當(dāng)O’Brien& Fleming方法功效大于80％時(shí),5階段的Skeptical先驗(yàn)的

11、功效均比Handicap先驗(yàn)的功效要高。而3或者2階段的Skeptical先驗(yàn)的功效均比Handicap先驗(yàn)的功效要略低。當(dāng)O’Brien& Fleming方法功效在80％時(shí),以上兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯功效相對(duì)來(lái)說(shuō)明顯較低；當(dāng)O’Brien& Fleming方法功效由85％增加到90％時(shí),以上兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯功效開(kāi)始接近O’Brien& Fleming方法的功效,其貝葉斯陽(yáng)性符合率也在逐漸升高(Skeptical先驗(yàn)貝葉斯陽(yáng)性符合率接

12、近98％,Handicap先驗(yàn)貝葉斯陽(yáng)性符合率接近95％)。Non-informative先驗(yàn)以及Enthusiastic先驗(yàn)的貝葉斯功效明顯比O’Brien& Fleming方法功效要高(Non-informative先驗(yàn)以及Enthusiastic先驗(yàn)的的功效均達(dá)到100％)。在備擇假設(shè)成立的條件下,各種先驗(yàn)分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比O’Brien& Fleming要低,且在較大平均樣本量以及較高功效的情況下

13、,Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)貝葉斯期中分析方法相對(duì)于O’Brien& Fleming方法均能夠明顯增加試驗(yàn)提前終止的可能性。
　　 在5階段Pocock設(shè)計(jì)中,Skeptical先驗(yàn)的功效均比Handicap先驗(yàn)的功效要略高,當(dāng)Pocock方法功效在80％=時(shí),以上兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯功效相對(duì)來(lái)說(shuō)明顯較低(均在65％左右)；當(dāng)Pocock方法功效由85％增加到90％時(shí),以上兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯功效仍與Poeoc

14、k方法的功效相差較大。
　　 在3階段Pocock設(shè)計(jì)中,Skeptical先驗(yàn)的功效均比Handicap先驗(yàn)的功效要略低；當(dāng)Pocock方法功效由85％增加到90％時(shí),兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯功效的差異逐漸縮小,兩種先驗(yàn)分布的貝葉斯陽(yáng)性符合率均較低(兩種先驗(yàn)貝葉斯陽(yáng)性符合率均在90％左右)。
　　 在2階段Pocock設(shè)計(jì)中,Handicap先驗(yàn)的功效在各種參數(shù)組合條件下都接近Pocock方法功效。并且其貝葉斯陽(yáng)性符合率均

15、接近100％,而Skeptical先驗(yàn)的功效均比Pocock方法的功效要低。
　　 在各階段的Pocock設(shè)計(jì)中,在備擇假設(shè)成立的條件下,各種先驗(yàn)分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比Pocock要低,但隨著期中分析次數(shù)的減少,基于Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)的貝葉斯期中分析方法所節(jié)約的樣本量基本上可以忽略不計(jì),并且基于Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)貝葉斯分析相對(duì)于Pocock方法均不能

16、夠增加試驗(yàn)提前終止的可能性。
　　 結(jié)論:在總體均數(shù)相同的O’Brien& Fleming以及Pocock成組序貫設(shè)計(jì)框架下,Non-informative先驗(yàn)和Enthusiastic先驗(yàn)的貝葉斯期中分析均要冒增大Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤ε風(fēng)險(xiǎn),而Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)的貝葉斯期中分析能較好的控制Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤ε。使用Enthusiastic先驗(yàn)進(jìn)行貝葉斯分析,其所得結(jié)論有較大可能會(huì)和其他三種先驗(yàn)分布所得結(jié)論不一致。
　

17、　 在總體均數(shù)不同的O’Brien& Fleming成組序貫設(shè)計(jì)框架下,隨著O’Brien&Fleming方法功效的不斷增高,基于Skeptical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)的貝葉斯分析與經(jīng)典O’Brien& Fleming分析之間的結(jié)論一致性在不斷的提高,結(jié)論也變得更加可靠。各種先驗(yàn)分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比O’Brien& Fleming要低,而且在較大平均樣本量以及較高功效(90％以上)的情況下,Skep

18、tical先驗(yàn)和Handicap先驗(yàn)貝葉斯期中分析方法相對(duì)于O,Brien&Fleming方法均能夠明顯增加試驗(yàn)提前終止的可能性。當(dāng)Non-informative先驗(yàn)與Skeptical先驗(yàn)之間出現(xiàn)較大差異的貝葉斯后驗(yàn)概率時(shí),則意味著需要進(jìn)行證實(shí)性的試驗(yàn)研究；另外,這種差異也可能預(yù)示著試驗(yàn)因素沒(méi)有被完全認(rèn)識(shí)和掌握。
　　 在總體均數(shù)不同的Pocock成組序貫設(shè)計(jì)框架下,隨著期中分析次數(shù)的減少,Handicap先驗(yàn)的功效能較好的接