附子臨床應(yīng)用安全評價研究.pdf

1、目的:
　　通過總結(jié)分析我院附子的臨床使用情況，對附子毒性成分和有效成分進(jìn)行含量測定，并采用該方法評價附子藥用質(zhì)量安全性、臨床劑量安全性、煎煮時間安全性、配伍減毒等因素，闡明附子配伍減毒的用藥原理。為附子臨床用藥安全性和有效性提供理論依據(jù)，為臨床合理使用附子提供經(jīng)驗(yàn)。
　　方法:
　　1.文獻(xiàn)資料的研究
　　檢索文獻(xiàn)，分析附子的有效成分和毒性成分、炮制工藝、煎煮工藝、劑量及配伍等方面最新研究進(jìn)展，為制定可行的實(shí)驗(yàn)

2、方案提供參考。
　　2.臨床處方分析
　　采用回顧性分析方法對我院一個季度附子的使用情況進(jìn)行整理分析，包括附子的來源、煎煮、劑量、配伍四個方面。
　　3.根據(jù)分析處方的情況分別對生、熟附子進(jìn)行含量測定，建立附子6種生物堿（烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿）HPLC含量測定和總生物堿UV含量測定，參照2015年版《中國藥典》附子項(xiàng)下雙酯型生物堿的限量規(guī)定和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對生、

3、熟附子的來源、煎煮、劑量三個方面進(jìn)行對比研究評價。
　　4.探索熟附子配伍“減毒增效”的內(nèi)涵
　　附子與干姜、附子與甘草、附子與蜂蜜配伍、四逆湯復(fù)方，按常規(guī)的煎煮規(guī)范進(jìn)行煎煮，采用上述建立的含量測定方法，測定煎煮液中有效成分和毒性成分溶出量，并建立配伍前后的HPLC色譜圖，從化學(xué)成分的層面上評價干姜、甘草、蜂蜜配伍對熟附子“減毒增效”的科學(xué)內(nèi)涵。
　　結(jié)果:
　　1.我院一個季度即2015年4月～2015年6月，

4、共使用生附子93.75kg、熟附子1158.75kg，平均每月使用生附子31.25kg、熟附子386.25kg，在使用附子的過程中患者均未出現(xiàn)過中度中毒反應(yīng)。對于不同劑量的附子所要求的煎煮時間不同，生附子的煎煮時間均為1.5h以上，熟附子的煎煮時間為1h。熟附子的常用量為3～30g。常用的配伍藥對為附子與干姜、附子與甘草、附子與蜂蜜配伍。
　　2.分別測得生附子、黑順片和炮附片（共20批）含量測定結(jié)果表明，其中生附片的毒性成分（雙

5、酯型生物堿）含量較高;黑順片、炮附片的毒性成分（雙酯型生物堿）含量較低，炮附片基本不含雙酯型生物堿，符合藥典限量規(guī)定，而單酯型生物堿的含量差異較大，生附片0.0151～0.7918mg/g，黑順片在0.3035～1.3948 mg/g之間，炮附片在0.0990～0.2135 mg/g之間。
　　3.因黑順片在上述有效成分與毒性成分檢測中符合藥典規(guī)定，則篩選出市場上的黑順片5、10、15、20、30、45、60、90 g8個劑量組經(jīng)

6、煎煮1h，通過HPLC測得黑順片中單、雙酯生物堿的含量均符合藥典要求，經(jīng)煎煮后雙酯型生物堿含量消失，不同劑量單酯型生物堿溶出率有所差異，隨著劑量的增加溶出率逐漸降低，總?cè)艹隽縿t與其劑量呈正相關(guān)。
　　大劑量45g黑順片隨著煎煮時間延長，煎煮液中單酯型生物堿的含量逐漸降低，煎煮2.5h后，煎煮液中溶出率為:20.26％，溶出量為12.7170mg，其單酯型生物堿溶出量與15g黑順片煎煮1h含量相當(dāng);當(dāng)煎煮3.5h后，其含量逐漸消失，

7、說明延長煎煮時間能夠降低附子毒性。
　　4.熟附子分別與干姜、甘草、蜂蜜配伍之后，其中單酯型生物堿和總生物堿的含量都有某種程度上的增加，說明熟附子與干姜、甘草、蜂蜜配伍具有一定的合理性。其中熟附子與蜂蜜配伍合煎與分煎對生物堿的溶出度沒有顯著的影響。在四逆湯中與附子同煎的煎煮液比較，熟附子先煎后其單酯生物堿和總生物堿的含量略有減低，兩者沒有顯著的差異。
　　結(jié)論:
　　附子飲片品種的選擇、劑量范圍和煎煮工藝是臨床安全性的

8、主要影響因素，從毒性成分上分析，其毒性大小依次為:生附子＞黑順片＞炮附片，生附子需先煎或久煎，煎煮時間需1.5h以上，劑量范圍45g以下較為安全;黑順片和炮附片經(jīng)過炮制后毒性成分大大減低，有效成分也流失嚴(yán)重，在45g以下安全劑量下，其毒性成分溶出量較小，可不先煎，但需煎煮1h保證有效成分溶出，超過45g劑量，其有效成分的溶出率逐漸降低，延長煎煮時間能增加其溶出量;附子與甘草、干姜、蜂蜜配伍后生物堿的溶出率升高，有效成分溶出增加，且通過適