附子臨床應(yīng)用安全評(píng)價(jià)研究.pdf

1、目的:
　　通過總結(jié)分析我院附子的臨床使用情況，對(duì)附子毒性成分和有效成分進(jìn)行含量測(cè)定，并采用該方法評(píng)價(jià)附子藥用質(zhì)量安全性、臨床劑量安全性、煎煮時(shí)間安全性、配伍減毒等因素，闡明附子配伍減毒的用藥原理。為附子臨床用藥安全性和有效性提供理論依據(jù)，為臨床合理使用附子提供經(jīng)驗(yàn)。
　　方法:
　　1.文獻(xiàn)資料的研究
　　檢索文獻(xiàn)，分析附子的有效成分和毒性成分、炮制工藝、煎煮工藝、劑量及配伍等方面最新研究進(jìn)展，為制定可行的實(shí)驗(yàn)

2、方案提供參考。
　　2.臨床處方分析
　　采用回顧性分析方法對(duì)我院一個(gè)季度附子的使用情況進(jìn)行整理分析，包括附子的來源、煎煮、劑量、配伍四個(gè)方面。
　　3.根據(jù)分析處方的情況分別對(duì)生、熟附子進(jìn)行含量測(cè)定，建立附子6種生物堿（烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿）HPLC含量測(cè)定和總生物堿UV含量測(cè)定，參照2015年版《中國藥典》附子項(xiàng)下雙酯型生物堿的限量規(guī)定和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)生、

3、熟附子的來源、煎煮、劑量三個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比研究評(píng)價(jià)。
　　4.探索熟附子配伍“減毒增效”的內(nèi)涵
　　附子與干姜、附子與甘草、附子與蜂蜜配伍、四逆湯復(fù)方，按常規(guī)的煎煮規(guī)范進(jìn)行煎煮，采用上述建立的含量測(cè)定方法，測(cè)定煎煮液中有效成分和毒性成分溶出量，并建立配伍前后的HPLC色譜圖，從化學(xué)成分的層面上評(píng)價(jià)干姜、甘草、蜂蜜配伍對(duì)熟附子“減毒增效”的科學(xué)內(nèi)涵。
　　結(jié)果:
　　1.我院一個(gè)季度即2015年4月～2015年6月，

4、共使用生附子93.75kg、熟附子1158.75kg，平均每月使用生附子31.25kg、熟附子386.25kg，在使用附子的過程中患者均未出現(xiàn)過中度中毒反應(yīng)。對(duì)于不同劑量的附子所要求的煎煮時(shí)間不同，生附子的煎煮時(shí)間均為1.5h以上，熟附子的煎煮時(shí)間為1h。熟附子的常用量為3～30g。常用的配伍藥對(duì)為附子與干姜、附子與甘草、附子與蜂蜜配伍。
　　2.分別測(cè)得生附子、黑順片和炮附片（共20批）含量測(cè)定結(jié)果表明，其中生附片的毒性成分（雙

5、酯型生物堿）含量較高;黑順片、炮附片的毒性成分（雙酯型生物堿）含量較低，炮附片基本不含雙酯型生物堿，符合藥典限量規(guī)定，而單酯型生物堿的含量差異較大，生附片0.0151～0.7918mg/g，黑順片在0.3035～1.3948 mg/g之間，炮附片在0.0990～0.2135 mg/g之間。
　　3.因黑順片在上述有效成分與毒性成分檢測(cè)中符合藥典規(guī)定，則篩選出市場(chǎng)上的黑順片5、10、15、20、30、45、60、90 g8個(gè)劑量組經(jīng)

6、煎煮1h，通過HPLC測(cè)得黑順片中單、雙酯生物堿的含量均符合藥典要求，經(jīng)煎煮后雙酯型生物堿含量消失，不同劑量單酯型生物堿溶出率有所差異，隨著劑量的增加溶出率逐漸降低，總?cè)艹隽縿t與其劑量呈正相關(guān)。
　　大劑量45g黑順片隨著煎煮時(shí)間延長(zhǎng)，煎煮液中單酯型生物堿的含量逐漸降低，煎煮2.5h后，煎煮液中溶出率為:20.26％，溶出量為12.7170mg，其單酯型生物堿溶出量與15g黑順片煎煮1h含量相當(dāng);當(dāng)煎煮3.5h后，其含量逐漸消失，

7、說明延長(zhǎng)煎煮時(shí)間能夠降低附子毒性。
　　4.熟附子分別與干姜、甘草、蜂蜜配伍之后，其中單酯型生物堿和總生物堿的含量都有某種程度上的增加，說明熟附子與干姜、甘草、蜂蜜配伍具有一定的合理性。其中熟附子與蜂蜜配伍合煎與分煎對(duì)生物堿的溶出度沒有顯著的影響。在四逆湯中與附子同煎的煎煮液比較，熟附子先煎后其單酯生物堿和總生物堿的含量略有減低，兩者沒有顯著的差異。
　　結(jié)論:
　　附子飲片品種的選擇、劑量范圍和煎煮工藝是臨床安全性的

8、主要影響因素，從毒性成分上分析，其毒性大小依次為:生附子＞黑順片＞炮附片，生附子需先煎或久煎，煎煮時(shí)間需1.5h以上，劑量范圍45g以下較為安全;黑順片和炮附片經(jīng)過炮制后毒性成分大大減低，有效成分也流失嚴(yán)重，在45g以下安全劑量下，其毒性成分溶出量較小，可不先煎，但需煎煮1h保證有效成分溶出，超過45g劑量，其有效成分的溶出率逐漸降低，延長(zhǎng)煎煮時(shí)間能增加其溶出量;附子與甘草、干姜、蜂蜜配伍后生物堿的溶出率升高，有效成分溶出增加，且通過適