基于智能計(jì)算的蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)方法研究.pdf

1、隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的順利完成，科學(xué)家們獲得了大量的序列信息，進(jìn)而人類(lèi)由以基因組研究為主的時(shí)代踏進(jìn)了以研究功能基因組為標(biāo)志的后基因組時(shí)代。在后基因組時(shí)代里，蛋白質(zhì)組學(xué)研究是生物信息學(xué)的重要分支之一，這是因?yàn)樯矬w內(nèi)的各種生理功能的執(zhí)行都離不開(kāi)蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)與其它配體之間的協(xié)同合作。
　　 蛋白質(zhì)作為生命體的主要基本物質(zhì)之一，其蛋白質(zhì)間的相互作用不僅對(duì)細(xì)胞和生物通路的功能發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，而且理解這些相互作用對(duì)各種疾病的發(fā)病機(jī)理

2、和治療也具有極大的推進(jìn)作用。因此蛋白質(zhì)組學(xué)研究中一個(gè)最重要的挑戰(zhàn)就是如何從物理和結(jié)構(gòu)層次上大規(guī)模地了解蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用和構(gòu)建相應(yīng)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，一般常見(jiàn)的研究方法是根據(jù)其已知的蛋白質(zhì)及其配體的一級(jí)結(jié)構(gòu)序列，提取出序列中所包含的有用信息，利用實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法結(jié)合這些信息來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)之間發(fā)生相互作用的可能性并建立蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。隨著X 晶體衍射和核磁共振（NMR）實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，大量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)被測(cè)定出來(lái)，這些數(shù)據(jù)信息

3、進(jìn)一步促進(jìn)了開(kāi)發(fā)基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法（計(jì)算方法）來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用。
　　 本文采用智能計(jì)算中相關(guān)的算法圍繞蛋白質(zhì)相互作用里的一些基本問(wèn)題進(jìn)行著重研究。主要內(nèi)容包括微觀(guān)層次上的蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)的預(yù)測(cè)、宏觀(guān)層次上的蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)以及蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。針對(duì)這三方面的問(wèn)題，我們分別進(jìn)行了深入的分析并提出相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)方法，詳細(xì)內(nèi)容分別如下：
　　 1.通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)相互作用所形成的界面中表面殘基和界面殘基的分析，將覆

4、蓋算法引入到蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)中。該算法能夠很好地結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用界面上界面殘基在空間結(jié)構(gòu)和一級(jí)序列結(jié)構(gòu)中有聚類(lèi)現(xiàn)象的特點(diǎn)，首先分別將界面殘基樣本和表面殘基樣本設(shè)想成在一個(gè)n 維空間的球面上（通過(guò)某種方式的轉(zhuǎn)換），然后提取兩種基本的蛋白質(zhì)序列特征：序列譜和溶劑可及表面積。利用覆蓋算法從初始界面殘基樣本開(kāi)始計(jì)算以該樣本為中心，以與異類(lèi)樣本最近距離和與同類(lèi)樣本最遠(yuǎn)距離的一半作為半徑畫(huà)圓，構(gòu)造一個(gè)覆蓋用以覆蓋同類(lèi)樣本，然后再以異類(lèi)樣本為

5、中心，以相同方式構(gòu)造覆蓋，如此這樣交叉進(jìn)行。我們根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn),實(shí)驗(yàn)分別構(gòu)造了兩種數(shù)據(jù)集（完全集和平衡集），設(shè)計(jì)了該方法和傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法（SVM，ME）在兩種數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該算法在兩種數(shù)據(jù)集上的結(jié)果是有效的，可行的。最后給出幾種算法在兩個(gè)復(fù)合物上相互作用位點(diǎn)定位的實(shí)例，進(jìn)一步說(shuō)明該算法對(duì)未知蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)具有較強(qiáng)的適應(yīng)性和預(yù)測(cè)能力。
　　 2.可用于蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)的特征非常之多，不同的研究者使用不同的

6、特征組合從而得到不同的結(jié)果。由于各種特征從不同角度對(duì)蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)提供的信息都不盡相同，其中一些特征對(duì)分類(lèi)器的預(yù)測(cè)能力毫無(wú)作用，甚至可能會(huì)降低預(yù)測(cè)結(jié)果。因此，我們針對(duì)蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)的特征選擇問(wèn)題，提出了一種新的基于遺傳算法（GA）和支持向量機(jī)（SVM）相組合的特征提取算法。該算法利用GA 從原始基本特征所組成的110維蛋白質(zhì)序列向量中提取出相對(duì)重要的68種特征，同時(shí)對(duì)提取出的特征采用SVM 進(jìn)行評(píng)估。我們將個(gè)體的適應(yīng)度評(píng)

7、價(jià)指標(biāo)設(shè)置為算法分類(lèi)能力的敏感度和特異度的均衡值F1-measure，這有利于尋找出對(duì)分類(lèi)器各種性能指標(biāo)相均衡的特征組合。實(shí)驗(yàn)分別設(shè)計(jì)了隨機(jī)分類(lèi)器、兩階段分類(lèi)器、SVM和GA/SVM分類(lèi)器。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種基于GA/SVM 特征提取算法的蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法具有較好的魯棒性，取得了比原始特征和其它方法更好的性能。
　　 3.蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是如何有效地轉(zhuǎn)換相互作用的蛋白質(zhì)序列對(duì)信息，因?yàn)椴煌牡鞍踪|(zhì)序列信

8、息轉(zhuǎn)換方法所表達(dá)的信息量會(huì)大不相同，由此產(chǎn)生不同的分類(lèi)性能。為此，我們提出了一種稱(chēng)為氨基酸排序信息的蛋白質(zhì)序列轉(zhuǎn)換方法（偽氨基酸組成，PseAA），這種方法不僅考慮到蛋白質(zhì)序列的基本氨基酸組成，同時(shí)也把氨基酸間的短程、中程和遠(yuǎn)程相互作用的影響放入蛋白質(zhì)序列信息表達(dá)中。實(shí)驗(yàn)采用SVM對(duì)新的蛋白質(zhì)序列編碼方案進(jìn)行學(xué)習(xí)和分類(lèi)，同時(shí)為了與其它方法進(jìn)行性能比較，實(shí)驗(yàn)也設(shè)計(jì)了另外三種轉(zhuǎn)換方法，相關(guān)系數(shù)變換（CC）、自協(xié)方差表達(dá)變換（AC）和氨基酸組

9、成（AAC）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，我們提出的序列編碼方案的分類(lèi)性能在四種方法中居于第二，四種方法中AC 方法變換所產(chǎn)生的維數(shù)最高，達(dá)到了840；CC 方法次之，為420；AAC 方法最低，僅為40；我們提出的方法維數(shù)也只有100。因此，綜合其性能和所需的代價(jià)，我們提出的蛋白質(zhì)相互作用序列轉(zhuǎn)換方法是有效的，可行的。
　　 4.蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)僅僅是從蛋白質(zhì)層次進(jìn)行研究，而生命體的各種功能都與其細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)形成的相互作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控相關(guān)。為