廣西貴港市急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測應用實踐與世界衛(wèi)生組織乙腦監(jiān)測手冊的現(xiàn)場評估.pdf

1、急性腦炎、腦膜炎是嚴重威脅人類的一類疾病，其中乙腦、流腦、人感染豬鏈菌病和腦炎型手足口病是近年來我國備受關注的病種。我國至今尚無該類疾病的整體發(fā)病資料，當前相關法定傳染病的監(jiān)測也存在一定缺陷。2007年WHO發(fā)布《乙腦監(jiān)測手冊》和《細菌性腦膜炎監(jiān)測手冊》，需要收集現(xiàn)場應用資料來支持手冊的持續(xù)開發(fā)。
　　 鑒于此，本研究選擇廣西乙腦高發(fā)地區(qū)貴港市，應用WHO新版監(jiān)測手冊，首次將病毒性腦炎與細菌性腦膜炎合并開展癥候群監(jiān)測。研究共評估

2、疑似病例1400余例，采集血液、腦脊液標本1400和1100余份，開展細菌學培養(yǎng)、乳膠凝集試驗、RT-PCR和10種病毒ELISA試驗等多種病原確診檢測，是迄今為止我國開展最大規(guī)模的急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測。
　　 本研究依照WHO新版監(jiān)測手冊制定各類病例定義；創(chuàng)新性的借助隊列研究中資料收集方法與計算指標來評估《乙腦監(jiān)測手冊》中的關鍵病例定義；采用具有明確時間順序的兩段式流行病學調查，分別在病人入院和出院時完成；應用logist

3、ics回歸、條件logistics回歸和判別分析方法來分析細菌性腦膜炎與病毒性腦炎之間臨床表現(xiàn)與實驗室常規(guī)檢查結果的特異性差別，以探討臨床上進行傾向性分類的可能性。
　　 通過本研究，可以描述當前各類急性腦炎、腦膜炎的發(fā)病強度和流行病學特征，為疾病的系統(tǒng)防控提供動態(tài)依據(jù)；現(xiàn)場應用急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測，為更大范圍監(jiān)測的推廣提供參考；評估WHO新版《乙腦監(jiān)測手冊》，為手冊提供現(xiàn)場依據(jù)和修訂建議；本監(jiān)測還可以探索急性腦炎腦膜炎癥候

4、群的病原譜，捕獲新發(fā)傳染病。
　　 第一部分急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測應用實踐
　　 目的：為了解各類急性腦炎、腦膜炎的發(fā)病強度、流行病學特征與臨床特點，分析其病原譜構成、疾病負擔和高危人群，評估當前相關疾病的臨床診斷與傳染病報告情況，為疾病系統(tǒng)防控提供依據(jù)。
　　 方法：在廣西貴港市建立急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測系統(tǒng)，以臨床癥狀作為評估病例的納入標準，采集血液和腦脊液標本，完成出入院兩次流行病學調查，開展細菌學培養(yǎng)

5、、乳膠凝集試驗、實時熒光PCR和ELISA等多種病原確診試驗，依照WHO《乙腦監(jiān)測手冊》和《細菌性腦膜炎監(jiān)測手冊》中病例定義將評估病例分為乙腦、細菌性腦炎、可能的病毒性腦炎等6個分類。應用logistics回歸分析病毒性腦炎與細菌性腦膜炎病例在臨床癥狀、體征和實驗室常規(guī)檢測結果等臨床指征之間的特異性差異；應用Bayes判別模型擬合乙腦和細菌性腦膜炎的臨床判別函數(shù)以探討兩者在臨床上進行分類的可能。
　　 結果：監(jiān)測期內共評估急性腦

6、炎腦膜炎癥候群病例1424例，采集血液、腦脊液標本1418和1100份。其中98份血液和85份腦脊液標本JEIgMELISA檢測陽性，239份血液標本為乙腦以外其它病毒IgMELISA檢測陽性，36份血液和34份腦脊液標本細菌學培養(yǎng)膽性，1份血液和8份腦脊液RT-PCR檢測陽性。1424例癥候群病例診斷分類為：乙腦103例、細菌性腦膜炎51例、排除病例127例、可能的病毒性腦炎188例、臨床診斷細菌性腦膜炎病例189例和疑似腦炎、腦膜炎

7、病例766例。估算相應的年發(fā)病率如下：乙腦0.8209/10萬、細菌性腦膜炎年0.4065/10萬、可能的病毒性腦炎3.7461/10萬、臨床診斷細菌性腦膜炎年1.5064/10萬。
　　 細菌性腦膜炎中病原菌構成前三位為：新型隱球菌(17.65％)、肺炎鏈球菌(15.69％)和豬鏈球菌(13.73％)；病毒性病原檢測的陽性標本構成前三位為：腸道病毒(30.89％)、腮腺炎病毒(27.39％)和乙腦病毒(23.89％)。80.5

8、2％的病原學確診病例(其中乙腦：96.10％，細菌性腦膜炎：49.00％)發(fā)生在10歲以下兒童中。95.15％的乙腦病例發(fā)生在5、6、7月，細菌性腦膜炎病例全年散在分布。監(jiān)測點在乙腦疫苗納入計劃免疫后發(fā)病率下降明顯。常見腦膜炎致病菌對萘啶酸、磺胺甲基異噁唑和環(huán)丙沙星等抗生素耐藥。
　　 logistics回歸分析中，乙腦與細菌性腦膜炎病例間共有頭痛、血常規(guī)白細胞計數(shù)和腦脊液葡萄糖等5個臨床指征的差別具有統(tǒng)計學意義，發(fā)熱、頭痛、驚

9、厥等7個變量最終進入模型。Bayes判別分析中“腦脊液葡萄糖含量”、“頭痛”、“前囪膨隆”等7個變量進入判別分析模型，交互驗證符合率為78.57％。監(jiān)測點中乙腦與細菌性腦膜炎的臨床誤診率分別為19.42％和15.69％，按照目前法定傳染病報告程序，監(jiān)測期間65.05％乙腦病例可能在法定傳染病報告系統(tǒng)中漏報。本監(jiān)測系統(tǒng)的陽性預測值為10.81％。
　　 結論：本研究以臨床癥狀而不是臨床診斷為病例篩檢依據(jù)，配備快速診斷的實驗室網絡，

10、結合主動監(jiān)測為主的質量控制方法，初步具備了癥候群監(jiān)測系統(tǒng)的基本特征。監(jiān)測采用嚴格的病例定義，確診試驗多級復核，確保病例診斷的準確性。
　　 急性腦炎、腦膜炎可造成較高的疾病負擔。流腦已不再是細菌性腦膜炎的主要構成，新型隱球菌等條件致病菌成為細菌性腦膜炎的重要病原，肺炎鏈球菌、人感染豬鏈球菌病所致腦膜炎相對多發(fā)。乙腦是發(fā)病最多的病毒性腦炎之一，腸道病毒和腮腺炎病毒也是重要的病毒性腦炎構成。急性腦炎、腦膜炎主要危害10歲以下散居兒童

11、，病毒性腦炎具有明顯的季節(jié)性，細菌性腦膜炎的季節(jié)性則不明顯。腦膜刺激征、血常規(guī)白細胞升高不再是細菌性腦膜炎的特征性臨床表現(xiàn)。腦脊液標本診斷價值較高，細菌學培養(yǎng)是目前大規(guī)模監(jiān)測的首選確診方法，抗生素濫用是影響細菌學檢出率的重要原因，常見腦膜炎致病菌存在耐藥現(xiàn)象。疫苗是重要的保護因素，乙腦疫苗計劃免疫工作在項目點顯示了巨大的防控效果。
　　 乙腦、流腦等法定傳染病的臨床診斷并不可靠，存在一定的誤診率和漏報率，我國法定傳染病報告系統(tǒng)有

12、進一步提升的空間。癥候群監(jiān)測系統(tǒng)捕獲病例的效力高于國家法定傳染病報告系統(tǒng)，并能發(fā)現(xiàn)新發(fā)傳染病，是我國傳統(tǒng)疾病監(jiān)測系統(tǒng)的必要補充。
　　 第二部分世界衛(wèi)生組織乙腦監(jiān)測手冊的現(xiàn)場評估
　　 目的：評估WHO新版《乙腦監(jiān)測手冊》中關鍵病例定義和分類方法，分析乙腦的特異性臨床指征和臨床診斷可靠性，為手冊提供現(xiàn)場依據(jù)和修訂建議。
　　 方法：依托急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測項目，捕獲AES病例和乙腦確診病例，借助隊列研究中RR

13、和AR％等指標評估兩者間是否存在統(tǒng)計學意義上的關聯(lián)及關聯(lián)的密切程度大小，估算AES定義對人群中乙腦病例的覆蓋范圍；計算乙腦相關各項臨床指征的敏感度、特異度、約登指數(shù)和陽性預測值，以發(fā)現(xiàn)有篩檢意義的臨床表現(xiàn)；運用條件logistics回歸分析分析乙腦特異性臨床指征和臨床診斷的可靠性。
　　 結果：研究期間共評估病例1424例，當中確診乙腦103例。AES病例定義評估中，AES癥候群對人群中乙腦病例的RR值為4.62，95％可信區(qū)間

14、為2.807.63；AR％為78.35％，95％可信區(qū)間為64.25％-86.89％。AES定義在人群中對乙腦病例的篩檢敏感度為81％(95％可信區(qū)間：79％-83％)，特異度為53％(95％可信區(qū)間：50％-55％)，約登指數(shù)為0.33，kappa值為0.10，陽性、陰性預測值分別為13％和97％。全部評估病例中共有706例符合AES病例定義，按照《手冊》分類方法分為乙腦確診83例、未知病因的急性腦炎425例和其它病原體引起的急性腦炎

15、198例。在多個臨床表現(xiàn)的篩檢價值綜合評估中，“抽搐”得分最高，為17.62。假設的“AES+抽搐”病例對人群中乙腦病例的RR值為9.84，AR％值為89.83％。
　　 條件logistics回歸分析中，有“囟門隆起”、“驚厥”、“腦膜刺激征”等7個變量最終進入模型，其似然比統(tǒng)計量G=144.07(x2=61.79，P=0.00)。判別分析中有“發(fā)熱”、“意識障礙”、“抽搐”等6個變量最終進入模型，模型交互驗證預測符合率為75

16、.18％。
　　 結論：本研究中JE-IgMELISA檢測結果可靠。AES病例定義對人群中乙腦病例有統(tǒng)計學意義上的篩檢作用，AES癥候群與乙腦病例間存在較強程度的關聯(lián)，開展AES癥候群監(jiān)測可以捕獲了人群中大部分乙腦病例?！俺榇ぁ本哂辛己玫囊夷X病例篩檢價值，建議在新版《乙腦監(jiān)測手冊》中予以采用。手冊中AES病例的分類方法在實踐應用顯得不夠嚴謹，建議在新版手冊中增加“細菌性腦膜炎”和“確診其它疾病”等兩個分類。
　　 “驚厥