芎芍膠囊預(yù)防椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)支架術(shù)后再狹窄的臨床研究.pdf

1、目的:
　　近年來隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展、推廣及應(yīng)用，其創(chuàng)傷小、副作用少，總體治療效果好等特點(diǎn)被臨床認(rèn)可并被廣泛應(yīng)用。椎基底動(dòng)脈支架術(shù)后存在著的血栓形成、腦出血、支架置入術(shù)后再狹窄以及過度灌注等并發(fā)癥，特別是支架置入術(shù)后再狹窄(ISR)的發(fā)生，不僅發(fā)生率高，還同樣影響著腦血流動(dòng)力學(xué)，從而導(dǎo)致缺血性腦血管病(ICVD)的發(fā)生，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、癥狀性腦梗死等疾病。芎芍膠囊作為血府逐瘀湯中的兩味主藥，具有活血化瘀的效果，經(jīng)

2、過多年的臨床研究，能明顯降低冠狀動(dòng)脈介入治療后再狹窄的發(fā)生。依從中醫(yī)“心腦同治”的原則，將芎芍膠囊運(yùn)用于缺血性腦血管病-椎基底動(dòng)脈支架置入術(shù)后的患者，觀察其對(duì)于預(yù)防局部血管再狹窄的療效，為治療椎基底動(dòng)脈術(shù)后再狹窄探索出新的方法途徑，防止發(fā)生缺血性腦血管病。
　　方法:
　　(1)檢索、收集相關(guān)文獻(xiàn)及報(bào)道，使用的檢索工具有中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedica

3、lLiterature Database，CBM)、電子檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫等。整理所收集數(shù)據(jù)及資料，分析椎基底動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率、產(chǎn)生原理、相關(guān)因素及相關(guān)措施;中藥類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的臨床研究，擴(kuò)展至中藥類藥物對(duì)椎基底動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的預(yù)防研究。(2)制定相應(yīng)的臨床研究方案、方法、流程及具體實(shí)行措施，設(shè)計(jì)“芎芍膠囊臨床觀察表格”并應(yīng)用到此次課題中，將美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHS

4、S)及日常生活能力量表-巴氏指數(shù)（Brath指數(shù)）作為神經(jīng)功能評(píng)分;同時(shí)與合作醫(yī)院（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）積極聯(lián)系及配合，共同協(xié)調(diào)完成此項(xiàng)臨床研究。(3)選取標(biāo)準(zhǔn):年齡在18-80歲之間、在椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)（包括椎動(dòng)脈顱內(nèi)、顱外段及基底動(dòng)脈）成功接受球囊擴(kuò)張和/或支架置入、術(shù)后均常規(guī)口服阿司匹林腸溶片100mgqd+氯吡格雷片75mgqd共6個(gè)月、中醫(yī)辨證分型屬于“血瘀證和/或氣虛證”的患者，預(yù)計(jì)選取80例患者。將80例經(jīng)皮椎動(dòng)脈支架置入

5、成功的缺血性腦血管病患者，通過隨機(jī)數(shù)字表的方法，為西藥常規(guī)治療加安慰劑組（對(duì)照組）、西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）。觀察6個(gè)月后隨訪，有7例患者不符合錄入標(biāo)準(zhǔn)（自動(dòng)脫落、未規(guī)律口服抗凝及抗血小板藥物、未規(guī)律口服配給藥物），最后總計(jì)73例患者入選，分別為西藥常規(guī)加安慰劑組（對(duì)照組）40例和西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）33例。通過對(duì)血管超聲檢查(TCD)、經(jīng)顱彩色多普勒(TCCD)、DSA等檢查，了解兩組支架術(shù)后再狹窄情況及程度。(4)嚴(yán)格按

6、照設(shè)計(jì)要求收集資料，認(rèn)真核對(duì)，保證資料的真實(shí)可靠，數(shù)據(jù)應(yīng)用ACCESS進(jìn)行兩遍入機(jī)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較中藥組與對(duì)照組椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄發(fā)生情況及程度、癥狀性腦梗及短暫性腦缺性發(fā)作情況、高危因素對(duì)支架術(shù)后再狹窄的影響。
　　結(jié)果:
　　(1)通過對(duì)文獻(xiàn)搜索、整理及分析，發(fā)現(xiàn)以下幾個(gè)特征:①圍手術(shù)期的抗凝及抗血小板聚集治療是預(yù)防椎基底動(dòng)脈ISR的主要措施，常規(guī)應(yīng)用抗凝及抗血小板聚集藥物，6個(gè)月后改為阿司匹林長(zhǎng)期口服，因?yàn)闀r(shí)間一

7、旦超過6個(gè)月，發(fā)生ISR的原因主要是由血管內(nèi)膜的過度增生所致，延長(zhǎng)波立維的口服時(shí)間對(duì)預(yù)防ISR的意義不大。②糖尿病、病變血管成角扭曲、術(shù)后殘余狹窄、長(zhǎng)段(＞10mm)的狹窄是發(fā)生椎基底動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而高血壓病、高脂血癥、高同型半胱氨酸癥及吸煙等是ISR的高危因素。③年齡相對(duì)較小的患者更容易發(fā)生ISR，考慮是其內(nèi)膜增生能力強(qiáng)、增生速度更快相關(guān);另外，相對(duì)年齡較長(zhǎng)的患者斑塊鈣化居多，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)少，年少的患者斑塊中纖維成分及淋巴

8、浸潤(rùn)更多。④有研究顯示，應(yīng)用自膨式支架與球囊擴(kuò)張支架再狹窄發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然自膨式支架6個(gè)月內(nèi)易發(fā)生再狹窄，但其后期穩(wěn)定性較球囊擴(kuò)張支架更好。但仍有研究顯示，徑向應(yīng)力大小影響著ISR的發(fā)生，如柔韌性較好的自膨式支架會(huì)增加動(dòng)脈硬化斑塊突入到支架管腔的風(fēng)險(xiǎn)，因其較大的徑向應(yīng)力可促進(jìn)內(nèi)膜增生導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生;而球囊擴(kuò)張支架恰恰相反，其相對(duì)較小的徑向應(yīng)力能減少再狹窄的發(fā)生。⑤從祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度來看，無論支架置入術(shù)后無論有無并發(fā)癥的

9、出現(xiàn)，此項(xiàng)治療都屬于外源性創(chuàng)傷，作為一種治標(biāo)及損傷性的手段，雖然可以解決“標(biāo)實(shí)”的問題，但是“本虛”的介入治療后依舊存在，正是這種外源性的創(chuàng)傷，加之支架置入術(shù)的過程是耗氣傷血的過程，從而導(dǎo)致氣虛無力推動(dòng)血行，血行不暢，久而久之瘀積于脈管中，形成了術(shù)后的再狹窄，符合中醫(yī)學(xué)中“血瘀證”的范疇，治療宜活血化瘀。把中醫(yī)藥運(yùn)用在椎基底動(dòng)脈支架置入術(shù)后治療，不但能降低患者出現(xiàn)消化道潰瘍或者誘發(fā)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，還可以減少ISR的風(fēng)險(xiǎn)，縮短患者的住院

10、時(shí)間，提高手術(shù)的成功率。⑥在芎芍膠囊干預(yù)冠心病介入治療后再狹窄的研究中，芎芍膠囊可明顯降低血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞(SMC)凋亡，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展;內(nèi)膜增生、病理性血管重構(gòu)協(xié)同作用可造成動(dòng)脈粥樣硬化過程中管腔的缺失，膠原在病理性血管重構(gòu)過程中起到了關(guān)鍵作用，芎芍膠囊可通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化過程中血管壁膠原的含量改善病理性血管重構(gòu)和抑制內(nèi)膜增生，起到預(yù)防管腔狹窄的作用，芎芍膠囊可明顯增強(qiáng)MMP-

11、1mRNA在損傷血管部位的表達(dá)，提示芎芍膠囊預(yù)防支架后再狹窄可能與上調(diào)MMP-1mRNA的表達(dá)，增加膠原的降解，減少膠原在血管壁的沉積有關(guān)。對(duì)冠心病介入后的臨床研究也表明，芎芍膠囊可明顯降低冠狀動(dòng)脈介入治療后的冠脈造影隨訪再狹窄的發(fā)生（減少45％的再狹窄），能減少心絞痛復(fù)發(fā)并有效改善患者的血瘀狀態(tài)。
　　(2)將2012年12月到2016年6月間，在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院成功進(jìn)行椎動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者，隨機(jī)分

12、為西藥常規(guī)治療+安慰劑（對(duì)照組）和西藥常規(guī)+芎芍膠囊（中藥組）。其中對(duì)照組40例，男性33例，女性7例。有高血壓病史25例，糖尿病病史16例，吸煙者17例;其中置入左側(cè)椎動(dòng)脈支架23個(gè)，右側(cè)椎動(dòng)脈支架20個(gè)（40例患者安裝椎動(dòng)脈支架43個(gè)，其中3人為左右側(cè)椎動(dòng)脈支架各一個(gè)）;西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）33例，男性26例，女性7例;有高血壓病史患者27例，糖尿病病史14例，吸煙者15例;置入左側(cè)椎動(dòng)脈支架17個(gè)，右側(cè)椎動(dòng)脈支架18個(gè)（3

13、3例患者安裝椎動(dòng)脈支架35個(gè)，其中2人為左右側(cè)椎動(dòng)脈支架各一個(gè)）?；颊咴谝话闱闆r、基線方面基本相似，具有可比性。
　　(3)入選病例73例，隨訪6個(gè)月后，芎芍膠囊中藥組的椎動(dòng)脈再狹窄率為12.12％(4例/33例)，對(duì)照組椎動(dòng)脈狹窄率為32.5％(13例/40例)，通過SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、處理及分析，首先將所有屬于計(jì)量資料的數(shù)據(jù)均用（(x)±S表示）;其次，對(duì)全部符合納入標(biāo)準(zhǔn)的73例臨床觀察項(xiàng)目，進(jìn)行

14、單因素分析（計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），最后比較兩組在ISR的發(fā)生率有無顯著性差異，結(jié)果顯示有顯著性差異(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中藥組與對(duì)照組相比較，其癥狀性腦梗及TIA的發(fā)生率無顯著性差異。
　　(4)芎芍膠囊中藥組與對(duì)照組關(guān)于中醫(yī)辨證論治評(píng)分顯示:①治療前粗略觀察，氣虛證評(píng)分明顯低于血瘀證評(píng)分。②對(duì)兩組組內(nèi)治療前后，分別采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，“氣虛證”

15、評(píng)分中，治療前后均值未見明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中藥組P=0.292，對(duì)照組P=0.065，兩組P＞0.05），說明支架置入術(shù)及術(shù)后用藥，對(duì)氣虛證患者影響不明顯;“血瘀證”評(píng)分中，兩組治療前后均值有明顯降低，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明支架置入術(shù)和/或用藥，均可改善血瘀癥狀。③對(duì)兩組組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血瘀證術(shù)后中藥組與對(duì)照組均值具有差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明中藥組在術(shù)后改善狹窄率優(yōu)于對(duì)照組。

16、r>　　結(jié)論:
　　(1)經(jīng)過6個(gè)月后的療效觀察，發(fā)現(xiàn)血管收縮、新生內(nèi)膜多度增生、血栓形成、血管重塑，最終可導(dǎo)致椎基底動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄，其機(jī)理符合中醫(yī)學(xué)“血瘀證”范疇。對(duì)中醫(yī)辨證證型屬于“血瘀證”的患者，芎芍膠囊不僅能降低椎動(dòng)脈支架置入術(shù)后局部血管再狹窄的發(fā)生起到預(yù)防作用，還能明顯改善血瘀證狀態(tài)。
　　(2)此次中醫(yī)證候評(píng)分中，氣虛證評(píng)分總體不高，治療前后變化不大，考慮有以下兩個(gè)原因:①行椎基底動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者，考