Smad3敲除有效改善小鼠心臟移植排斥反應(yīng).pdf

1、目的:
　　同種異型移植排斥是臨床上大范圍開(kāi)展器官移植治療終末期疾病的最大阻礙。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/Smad3信號(hào)通路通過(guò)直接作用與間接調(diào)控的方式作用于CD4+輔助性T(Th)細(xì)胞的分化發(fā)育和相關(guān)作用的行使，從而在急性移植排斥中起關(guān)鍵性的作用。我們用Smad3基因敲除小鼠做為受體構(gòu)建同種異型心臟移植模型來(lái)研究Smad3對(duì)Th細(xì)胞在移植排斥中的作用。
　　方法:
　　來(lái)自BALB/c小鼠的心臟分別移植到C5

2、7BL/6Smad基因敲除小鼠和野生型小鼠來(lái)構(gòu)建同種異型小鼠移植模型。通過(guò)每天指尖感受移植心臟搏動(dòng)來(lái)判定移植物存活狀態(tài)，并記錄移植物生存時(shí)間。BALB/c小鼠的心臟移植到BALB/c小鼠作為對(duì)照組。處死小鼠時(shí)收集移植心，血和脾臟檢測(cè)炎癥與免疫相關(guān)的指標(biāo)。
　　結(jié)果:
　　我們發(fā)現(xiàn)在小鼠同種異型心臟移植中，Smad3作為T(mén)GF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)不同亞型的T細(xì)胞的免疫反應(yīng)有不同的調(diào)節(jié)作用。移植到Smad3敲除小鼠的心

3、臟存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。Smad3敲除對(duì)移植物的保護(hù)作用與明顯抑制促炎性細(xì)胞因子(IL-1β，TNF-α，and MCP-1)在移植物中的表達(dá)和減少中性粒細(xì)胞和F4/80+巨噬細(xì)胞在移植物中浸潤(rùn)相關(guān)。更為重要的是，Smad3的缺失明顯抑制了移植心中T-bet和IFN-γ的表達(dá)，而增加了GATA3和IL-4的表達(dá)，導(dǎo)致Th1型免疫反應(yīng)較輕而主要表現(xiàn)為T(mén)h2型免疫反應(yīng)。另外，盡管Smad3敲除小鼠中對(duì)移植物有保護(hù)作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)減弱