RAFT分散聚合誘導(dǎo)自組裝制備智能納米藥物載體.pdf

1、近年來，響應(yīng)性聚合物納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。不同形貌的響應(yīng)性聚合物納米載體因其優(yōu)異的載藥、釋藥性能而受到越來越多的關(guān)注。本論文主要是基于可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)分散聚合誘導(dǎo)自組裝(PISA)制備智能納米藥物載體，并對(duì)其藥物釋放行為進(jìn)行了研究。同時(shí)，在PISA體系中，聚合和自組裝在一鍋中進(jìn)行，并且制備的納米材料濃度相當(dāng)高，PISA已經(jīng)成為高效制備聚合物納米材料的方法。首先，通過PISA制備了具有雙重響應(yīng)性的前藥納米粒子

2、，研究了其在藥物控釋等方面的應(yīng)用。此外，通過原位交聯(lián)PISA法制備雙重響應(yīng)的膜交聯(lián)囊泡，研究了聚合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和交聯(lián)囊泡的穩(wěn)定性，以及交聯(lián)囊泡在藥物控釋方面的應(yīng)用。主要的研究結(jié)果如下:
　　1.通過聚合誘導(dǎo)自組裝(PISA)制備了具有pH和還原雙重響應(yīng)性的前藥納米粒子。首先，利用具有良好生物相容性的聚(N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺）（PHPMA-CPDB）作為大分子RAFT試劑，進(jìn)行2-（二異丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA

3、)和喜樹堿單體(CPTM)的分散共聚，得到前藥嵌段共聚物PHPMA-P(DIPEMA-co-CPTM)。以PHPMA-P(DIPEMA-co-CPTM)作為大分子RAFT試劑，通過甲基丙烯酸芐酯(BzMA)的分散聚合，在一鍋中實(shí)現(xiàn)聚合、自組裝和藥物封裝。在較高濃度下（250mg/g）制備了由三層結(jié)構(gòu)組成的前藥納米粒子:良好生物相容性PHPMA殼層、藥物綴合P(DIPEMA-CPTM)中間層、疏溶劑PBzMA核。此外，在PISA體系中，單

4、體幾乎完全轉(zhuǎn)化，制備的前藥納米顆粒可直接應(yīng)用而無需進(jìn)一步純化。雙重刺激響應(yīng)性前藥納米粒子以協(xié)同方式響應(yīng)兩種環(huán)境刺激。還原微環(huán)境，例如細(xì)胞質(zhì)高濃度的谷胱甘肽(GSH)，能夠有效觸發(fā)CPT原藥從前藥納米粒子中裂解;PDIPEMA鏈段的pH響應(yīng)性疏水-親水轉(zhuǎn)變使得GSH能夠更快地?cái)U(kuò)散到納米粒子中，所以在弱酸性和還原性條件下觀察到CPT的加速釋放。細(xì)胞活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)表明前藥納米粒子具有優(yōu)異的細(xì)胞內(nèi)藥物輸送性能和良好的抗癌活性。因此，這項(xiàng)工作為智能

5、藥物輸送系統(tǒng)的制備提供了一種高效的方法。
　　2.通過2-（二異丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA)和N，N'-胱胺二甲基丙烯酰胺(CBMA)的RAFT分散共聚，實(shí)現(xiàn)原位交聯(lián)聚合誘導(dǎo)自組裝(PISA)制備穩(wěn)定膜交聯(lián)并具有pH和還原響應(yīng)性聚合物囊泡?；贒IPEMA和CBMA的反應(yīng)活性差異，交聯(lián)過程主要發(fā)生在聚合物囊泡形成后的聚合反應(yīng)后期，通過1HNMR、TEM測(cè)試研究交聯(lián)囊泡的形成。聚合物囊泡表現(xiàn)出雙重刺激響應(yīng)調(diào)控的藥物釋放行