超支化聚縮水甘油醚衍生物用作藥物和基因載體的研究.pdf

1、藥物和基因載體輸送是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重要方向之一，它們通過(guò)輸送藥物和治療基因到病灶部位從而治療人類(lèi)疾病。盡管它們已取得了許多顯著性的成就，但仍存在許多問(wèn)題，例如：傳統(tǒng)膠束載藥易突釋?zhuān)€(wěn)定性差，毒副作用高；陽(yáng)離子聚合物基因載體轉(zhuǎn)染效率低；單獨(dú)基因治療周期長(zhǎng)，效果差等。另一方面，載體材料主要通過(guò)靜脈注射等途徑進(jìn)入體內(nèi)，在體內(nèi)循環(huán)時(shí)其不可避免地與血液相接觸，同時(shí)也缺少其在血液相容性方面的的研究，難以在臨床中應(yīng)用。
　　超支化聚縮水

2、甘油醚是一種高度隨機(jī)支化、分子內(nèi)部為醚鍵和分子周?chē)写罅苛u基的聚合物，它具有易合成、水溶性高、穩(wěn)定性好和易改性的優(yōu)勢(shì)。最重要的是，超支化聚縮水甘油醚具有類(lèi)似甚至優(yōu)于線性聚乙二醇的生物安全性，尤其是血液相容性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用價(jià)值?；诖?，本文以超支化聚縮水甘油醚為基元，改性分子末端的羥基，構(gòu)建其為藥物和基因載體，并研究其血液相容性，使其能夠高效傳遞發(fā)揮生物學(xué)作用。本文的具體研究?jī)?nèi)容主要分以下兩個(gè)方面：
　　1、兩親性的

3、超支化聚縮水甘油醚衍生物負(fù)載多烯紫杉醇用于抗腫瘤的研究
　　通過(guò)陰離子開(kāi)環(huán)聚合合成以三羥甲基丙烷為核的環(huán)氧十八烷改性的兩親性超支化聚縮水甘油醚衍生物HPG-C18，通過(guò)核磁共振、凝膠滲透色譜、激光納米粒度儀和透射電鏡等手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，利用高效液相色譜等研究 HPG-C18對(duì)疏水性藥物多烯紫杉醇的負(fù)載和體外釋放行為，并通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表征HPG-C18作為藥物載體的抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HPG-C18在水溶液中能形成粒徑為

4、5-30 nm的單分子膠束，這些單分子膠束可以進(jìn)一步聚集成為粒徑較大的復(fù)合膠束，并且可以封裝疏水性藥物多烯紫杉醇能夠有效地抑制MCF-7腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，通過(guò)溶血、紅細(xì)胞的聚集和形態(tài)觀察、活化部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間測(cè)定、血栓彈力圖儀凝血分析實(shí)驗(yàn)證明了HPG-C18具有良好的血液相容性，表明HPG-C18在抗腫瘤治療中具有一定的潛在價(jià)值。
　　2、基于樹(shù)枝狀聚賴(lài)氨酸改性兩親性的超支化聚縮水甘油醚衍生物用于藥物和基因共傳遞

5、的研究
　　通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)加成反應(yīng)合成了樹(shù)枝狀聚賴(lài)氨酸改性兩親性的超支化聚縮水甘油醚的聚合物HPG-C18-G3（G3：第三代樹(shù)枝狀聚賴(lài)氨酸）和HPG-C18-G4（G4：第四代樹(shù)枝狀聚賴(lài)氨酸），通過(guò)核磁共振、紅外光譜和凝膠滲透色譜等手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并研究HPG-C18-G3和HPG-C18-G4用于藥物和基因共傳遞載體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HPG-C18-G3和HPG-C18-G4分別能與DNA形成結(jié)構(gòu)緊密的球狀復(fù)合物，體外MCF

6、-7細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HPG-C18-G3和HPG-C18-G4具有分別近似和高于支化聚乙烯亞胺的轉(zhuǎn)染效率，同時(shí)，體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)也表明HPG-C18-G3和HPG-C18-G4的細(xì)胞毒性均低于支化聚乙烯亞胺。此外，HPG-C18-G3和HPG-C18-G4均能負(fù)載疏水藥物多烯紫杉醇，且對(duì)MCF-7腫瘤細(xì)胞有良好的抑制作用。另外，通過(guò)溶血、紅細(xì)胞的聚集和形態(tài)觀察和血栓彈力圖儀凝血實(shí)驗(yàn)分析，表明低濃度的HPG-C18-G3和HPG-C18-