2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、鼠李糖脂是一種生物表面活性劑,具有優(yōu)越的表/界面活性、低毒性等特點,在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。美國環(huán)境保護局的報告認為大鼠口服鼠李糖脂無毒性(LD50>5000 mg/kg),然而,較多文獻發(fā)現(xiàn)鼠李糖脂對體外培養(yǎng)的細胞有較大毒性。迄今為止,未見文獻解釋其大鼠口服是安全的但細胞毒性卻比較大的矛盾現(xiàn)象。因此,本文首先采用多種細胞研究鼠李糖脂細胞毒性的產(chǎn)生機理;隨后采用靜脈注射給藥的方式驗證鼠李糖脂的體內(nèi)安全性,并分別用模擬胃液、蛋白結(jié)合和

2、基于細胞培養(yǎng)的體外代謝及吸收模型對其體內(nèi)外毒性差異的原因進行解析。在此基礎(chǔ)上,本文進一步采用體外細胞模型評價了其促口服吸收和抗纖維化的作用,開展了鼠李糖脂在醫(yī)藥領(lǐng)域的潛在應(yīng)用研究。
  首先,本文采用單層貼壁細胞對鼠李糖脂的細胞毒性進行評價,并闡釋了其毒性機理。結(jié)果表明,鼠李糖脂對兩株癌細胞(HepG2和Caco-2)以及一株正常細胞系(HK-2)呈現(xiàn)類似的毒性:無血清培養(yǎng)基中,單、雙鼠李糖脂的最小毒性濃度分別為10和20 mg/

3、L;含10%血清培養(yǎng)基中,單、雙鼠李糖脂的最小毒性濃度分別為100和150 mg/L。因此,血清能夠有效減弱鼠李糖脂的細胞毒性。本文首次發(fā)現(xiàn),鼠李糖脂將培養(yǎng)基表面張力降低至約41 mN/m以下時產(chǎn)生細胞毒性,而血清通過減緩鼠李糖脂引起的培養(yǎng)基表面張力下降抑制其毒性。采用陰離子化學表面活性劑SDS和SDBS驗證培養(yǎng)基表面張力與細胞毒性之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們也在溶液表面張力降至約41 mN/m以下時引起細胞毒性,說明通過降低溶液表面張力導(dǎo)

4、致細胞毒性可能是其共同的細胞毒性機理。
  其次,本文采用靜脈注射給藥方式驗證了鼠李糖脂在大鼠體內(nèi)的安全性,并以體外模型解析其體內(nèi)無顯著毒性的原因。與口服相比,鼠李糖脂的靜脈注射毒性略高,在1500 mg/kg時引起輕微肝腫大和脾臟淤血,但未發(fā)現(xiàn)其它器官毒性。模擬胃酸的結(jié)果表明,鼠李糖脂在胃酸中溶解度比較低,為900 mg/L左右;平衡透析法測得鼠李糖脂的蛋白結(jié)合率為92%以上;凝膠包埋肝細胞模型預(yù)測鼠李糖脂易被肝臟代謝(肝萃取率

5、在65%左右);小腸細胞模型揭示鼠李糖脂極易被小腸吸收(吸收率為100%)。根據(jù)以上體外模型的結(jié)果,我們推測鼠李糖脂口服安全的原因可能是:其大部分在胃酸中析出,少部分被小腸吸收進入血液后和血漿蛋白結(jié)合,使其血液濃度較低,其易被肝臟代謝的特性又使其血液濃度進一步降低。
  本文還采用Caco-2細胞模型分別評價了鼠李糖脂對三條小腸吸收途徑的影響,考察其促口服吸收的作用。實驗發(fā)現(xiàn),150 mg/L的鼠李糖脂分別提高旁路運輸藥物(酚紅)

6、和穿細胞途徑藥物(普萘洛爾)的表觀滲透系數(shù)達7.4倍和2倍,而且可以使外排蛋白P-gp的活性下降78%。此外,還發(fā)現(xiàn)鼠李糖脂將花青素在Caco-2模型上的滲透系數(shù)提高到了1.8-2.6倍。
  最后,本文采用體外上皮和成纖維細胞模型考察了鼠李糖脂的抗細胞纖維化作用。以TGF-β1分別誘導(dǎo)肺上皮細胞A549和人皮膚成纖維細胞,轉(zhuǎn)化得到肌成纖維細胞,并評價了鼠李糖脂對肌成纖維細胞的特異性毒性。結(jié)果表明鼠李糖脂在基本不影響A549及成纖

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