典型抗結核病藥物的QSAR研究.pdf

1、結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病。解放后人民的生活水平不斷提高，結核病已基本控制，但是近年來隨著環(huán)境污染和艾滋病(HIV)的傳播以及藥物耐受，結核病發(fā)病率急劇增加。目前臨床上使用治療方案雖然可使85％以上的初治肺結核患者痊愈，但多存在不良反應、藥物間相互作用、療程長、對耐多藥結核病無效和對潛伏態(tài)的結核桿菌作用不強等缺點。因此，需要深入了解目前抗結核藥物的作用機制及耐藥機制，以指導研發(fā)對持留菌和耐藥菌更加有效的新型藥物，實現(xiàn)對結核病

2、的有效治療與控制。
　　 新藥的研發(fā)是一項周期長，耗資大，技術要求高，風險大的系統(tǒng)工程。從定量構效關系(QSAR)這一角度出發(fā)，首先從理論上預測其藥理活性，再用于臨床使用，有效地降低開發(fā)成本，并且能夠有目的的設計合成新藥。本文采用新型3D分子結構描述子——三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF)，在不借助任何實驗手段及無需樣本構想重疊的前提下建立了結核病藥物活性與其結構的定量關系，取得了相當滿意的結果。為新型抗結核病藥物的研

3、發(fā)提供了理論依據(jù)。
　　 本文的研究內容有以下幾個方面:
　　 (1)采用3D-HoVAIF對25個香豆素-4乙酰芐肼類抗結核病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，同時結合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關性高的變量用于建立與其活性相關的QSAR模型。分別采用偏最小二乘回歸(PLS)和多元線性回歸(MLR)建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時對訓練集和測試集進行雙重驗證。PLS建模和MLR建模的復相關系數(shù)(Rcum)、留一法交互

4、校驗復相關系數(shù)(QLOO)以及外部樣本校驗復相關系數(shù)(Qext)分別為0.919、0.828、0.836和0.926、0.819、0.805。結果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結核藥物分子結構信息，為抗結核病藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎。
　　 (2)采用3D-HoVAIF對115個酰肼類抗結核病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，同時結合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關性高的變量用于建立與其活性相關的QSAR模

5、型。分別采用PLS和MLR建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時對訓練集和測試集進行雙重驗證。PLS建模和MLR建模的三個相關系數(shù)Rcum2、QLOO2以及Qext2分別為0.733、0.614、0.715和0.766、0.663、0.748。結果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結核藥物分子結構信息，所建QSAR模型具有良好穩(wěn)定性和預測能力。
　　 (3)采用3D-HoVAIF對28個芳基酰胺類抗結核病藥物分子進行結構參數(shù)化表征。

6、該體系進行了三次訓練集和測試集的劃分，同時結合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關性高的變量用于建立與其活性相關的QSAR模型。三個體系均得到了良好的效果。
　　 (4)用3D-HoVAIF對另一芳基酰胺類抗結核病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，該體系有37個藥物分子。該體系進行了兩次次訓練集和測試集的劃分，同時結合逐步回歸的方法對眾多變量進行篩選，以得出相關性高的變量用于建立與其活性相關的QSAR模型。分別采用PLS和ML