藥理學(xué)抗結(jié)核藥物

1、抗結(jié)核藥物,Antituberculosis Drugs,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 周 虹,銷聲匿跡的白色幽靈 —結(jié)核又卷土重來(lái),衛(wèi)生部公布了全國(guó)肺結(jié)核疫情現(xiàn)狀,我國(guó)結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約130萬(wàn),占全球發(fā)病的14.3%,位居全球第2位,是全球22個(gè)結(jié)核病流行嚴(yán)重的國(guó)家之一,同時(shí)也是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的國(guó)家之一,結(jié)核病被

2、列為我國(guó)重大傳染病之一。,2011-3-22,艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升多藥抗藥性(multiple drug resistance) ----使治療效果大大降低抗結(jié)核治療的延誤或不充分,結(jié)核病再度流行的主要原因,艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素 —常人的30倍全球三分之一艾滋病的死亡

3、 -----合并結(jié)核病我國(guó)已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病的病例報(bào)道艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散 我國(guó)的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),詹姆斯·納希微（James Nachtwey）用5個(gè)月的時(shí)間游歷了7個(gè)TB肆虐最為嚴(yán)重的國(guó)家和地區(qū)，拍攝并記錄這場(chǎng)古老瘟疫帶給人類的新災(zāi)難。,TB的兩種變體——多重耐藥性結(jié)核?。∕DR-TB）與極端耐藥性結(jié)核病（XDR-TB）的出現(xiàn)與蔓延，使人類再次回到“TB的前抗生

4、素時(shí)代”，但世人對(duì)這種潛在的全球性流行病威脅卻茫然無(wú)知。,結(jié)核分枝桿菌Mycobacterium tuberculosis,“十癆九死”,肺結(jié)核淋巴腺結(jié)核腎結(jié)核骨結(jié)核結(jié)核性腦膜炎,M. tuberculosis,Pulmonary disease (82%)Extrapulmonary disease (18%),第一線抗結(jié)核藥：療效好，毒性低；異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。第二線抗結(jié)核藥：療效較低；毒

5、性較大對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙肼、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。,1994年WHO及國(guó)際防癆肺病聯(lián)合會(huì) —抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測(cè)（歷時(shí)3年） 35個(gè)國(guó)家的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙耐HR同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿菌占 2％～14％屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素—繼發(fā)性多藥耐藥,,,第一節(jié)  抗結(jié)核藥,一線藥物：初治首選，療效好、毒性低，價(jià)廉。如：異煙肼、利福平

6、、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。,二線藥物：一線藥無(wú)效的復(fù)治、療效差、毒性大,如對(duì)氨基水楊酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。,Antituberculosis drugs,,,異煙肼（isoniazid）,雷米封,[藥動(dòng)學(xué)],1. 口服吸收快而完全，嚴(yán)重病人可i.m或i.v ；,2. 分布：廣泛、穿透力強(qiáng)--- 滲入腦脊液 胸水、腹水 關(guān)節(jié)腔 干酪化 纖維化病灶 滲 入細(xì)胞內(nèi)作用于

7、其中的結(jié)核桿菌。,3. 肝內(nèi)乙?；x，分快、慢兩型； 快乙?；停焊沃幸阴；付?、代謝快、 原型藥少，主要經(jīng)腎排泄， 中國(guó)人占50%。,慢乙?；停喝鄙僖阴；?、t1/2延長(zhǎng)、顯效慢， 中國(guó)人占26%.■每天用藥，二型的療效、毒性無(wú)差異；■間歇用藥快型療效差，慢型毒性大。,[抗菌作用],1.

8、對(duì)生長(zhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大殺滅作用，是治療活動(dòng)性結(jié)核的首選藥。2. 對(duì)靜止期結(jié)核桿菌無(wú)殺滅作用而僅有抑菌作用。3. 低濃度抑菌、高濃度殺菌，用于各型結(jié)核病。,,,[機(jī)制]抑制分枝菌酸合成酶，影響分支菌酸形成 （結(jié)核桿菌獨(dú)有，故對(duì)其它菌無(wú)效）。,[應(yīng)用] 高效、低毒、治療結(jié)核病首選。 對(duì)早期輕結(jié)核或預(yù)防用藥可單獨(dú)應(yīng)用， 規(guī)范化治療時(shí)必須聯(lián)合

9、用藥。缺點(diǎn):單用易產(chǎn)生耐藥性 常與其它藥合用（耐藥性↓療效↑不良反應(yīng)↓）,異煙肼（isoniazid）,雷米封,,,Antituberculosis drugs,[不良反應(yīng)],神經(jīng)系統(tǒng) 周圍N炎：四肢麻木、震顫、燒灼感、針刺樣疼痛 （促VB6排泄，用維生素B6防治）。 CNS興奮癥狀：興奮、驚厥、精神失常 （癲癇、嗜酒、精神病

10、者慎用）。,肝毒性：快代謝型患者及老年人多見(jiàn) （可能因代謝物乙酰化異煙肼的肝毒性所致） -----轉(zhuǎn)氨酶↑。,3．過(guò)敏：皮疹、藥熱。,,,Antituberculosis drugs,[藥物間相互作用] 1、抑制肝藥酶； 2、飲酒或與利福平合用——→肝毒性增加； 3、與腎上腺皮質(zhì)激素合用——→血藥濃度降低；

11、 與肼屈嗪合用——→血藥濃度增加。,,,Antituberculosis drugs,利福平 （rifampicin）,是鏈絲菌中提取的利福霉素的衍生物，為廣譜抗生素，抗結(jié)核菌突出。,[抗菌作用],（1）抗結(jié)核：作用強(qiáng)大，與異煙肼類似，殺 菌。滲透性好，殺細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌，治療各種結(jié)核病，單用易耐藥，常合用乙胺丁醇、異煙肼。,（2）抗麻風(fēng)桿菌：快速殺菌，近期療效好，與氨苯砜合用，作用協(xié)同。,,,Antituber

12、culosis drugs,（3）廣譜抗菌 球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎、腦膜炎球菌 桿菌：大腸、變形、流感桿菌等 衣原體：沙眼衣原體,[機(jī)制] 抑制DNA依賴性的RNA聚合酶，影響mRNA合成。,[藥動(dòng)學(xué)],① 口服吸收好，食物、對(duì)氨基水楊酸影響吸收② 分布廣泛，滲透性好，進(jìn)入各種病灶及細(xì)胞內(nèi)（纖維空洞、痰液、胸腹腔，腦脊液）。,③ 肝內(nèi)乙?；x，經(jīng)膽汁（為主，有利治療膽道感染）、腎排泄。藥物呈磚紅色，使糞便、尿、淚、痰

13、呈橘紅色等。,,,Antituberculosis drugs,[應(yīng)用] （1）治療各種結(jié)核病 （2）治療麻風(fēng)病 （3）用于耐藥金葡菌感染 （4）滴眼，眼部感染,,,Antituberculosis drugs,[不良反應(yīng)],1. 胃腸道反應(yīng)。2. 肝腎功能損害（肝病或與異煙肼合用時(shí)易發(fā)生）： 出現(xiàn)黃疸等。,3. “流感綜合征”：與劑量大小和間隔時(shí)間有關(guān)。,4. 其他：肝藥酶誘導(dǎo)劑： 加速皮質(zhì)激

14、素、雌激素、雙香豆素的代謝。 動(dòng)物致畸作用：孕婦禁用。,利福定、利福噴汀,抗菌譜和利福平相同對(duì)結(jié)核桿菌作用比利福平強(qiáng)，與其它抗結(jié)核藥有協(xié)同作用對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌有較強(qiáng)作用利福噴汀每周給藥兩次，不良反應(yīng)少療效需進(jìn)一步研究總結(jié),rifandin rifapentine,乙胺丁醇 ethambutol,優(yōu)點(diǎn)：毒性小，抗藥性產(chǎn)生慢?？咕饔茫?1）繁殖期的結(jié)核桿菌作用較強(qiáng)，可殺菌 2）對(duì)鏈霉素、

15、INH耐藥的結(jié)核仍有效。 3）細(xì)胞內(nèi)、外均有抗菌作用。應(yīng)用：與利福平或INH等合用于抗結(jié)核， 單用也產(chǎn)生耐藥性。不良反應(yīng)：球后視神經(jīng)炎。 （視力模糊、視野縮小、紅綠色盲）。,鏈霉素 streptomycin,僅有抑菌作用，作用僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱。與其它抗結(jié)核藥合用于浸潤(rùn)性肺結(jié)核、 粟粒性結(jié)核等。易產(chǎn)生抗藥性，嚴(yán)重的耳毒性。,吡嗪酰胺 pyra

16、zinamide, PZA,體內(nèi)過(guò)程：口服易吸收，分布廣， 穿透力強(qiáng)（細(xì)胞內(nèi)，腦脊液）。機(jī)制：進(jìn)入吞噬細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化成吡嗪酸→殺菌對(duì)靜止期緩慢生長(zhǎng)的結(jié)核菌有殺滅作用在酸性環(huán)境下抗菌增強(qiáng)。,吡嗪酰胺,應(yīng)用：主要用于非典型的分支桿菌和結(jié)核病的復(fù)治。宜與其它第一線藥合用。有明顯協(xié)同作用。單用易產(chǎn)生抗藥性，無(wú)交叉抗藥性。 不良反應(yīng)：高劑量、長(zhǎng)療程肝臟毒性（>3g）、抑制尿酸鹽排泄，可

17、誘發(fā)痛風(fēng)。,對(duì)氨水楊酸,抑菌作用和穿透力均弱，多不單用。不易或很慢產(chǎn)生耐藥性。機(jī)制：影響葉酸代謝，類似磺胺。應(yīng)用：與鏈霉素，INH等合用，增強(qiáng)療效，延緩抗藥性產(chǎn)生。與RFP不宜同時(shí)服用。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)。 毒性小，但發(fā)生率高。,sodium aminosalicylate PAS-Na,抗結(jié)核病藥的用藥原則,①早期。一旦確診立即用藥；②聯(lián)用 。 聯(lián)合應(yīng)用2種或2

18、種以上抗結(jié)核藥物以保證療效和防止產(chǎn)生耐藥性，減少毒副作用；③適量。④規(guī)律。切忌遺漏和中斷 ；⑤全程。 一般均需服藥一年以上方可停藥，目前我國(guó)主要采用短期強(qiáng)化治療，由醫(yī)生全程督導(dǎo)，療程一般在6-8個(gè)月。,,,第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥,麻風(fēng)為慢性傳染病，病變侵犯皮膚粘膜、神經(jīng)組織，早期治療效果好，最重要藥物是砜類。,氨苯砜 (dapsone,DDS),（1）抗菌譜、機(jī)制與磺胺相同，抗麻風(fēng)強(qiáng)。（2）治療麻風(fēng)：首選用于各型麻風(fēng)病

19、 改善粘膜病變：快，3-6月 改善皮膚病變：需1-3年 改善神經(jīng)病變：緩慢，瘤性需5-10年,,,毒性大：宜從小劑量開(kāi)始，堅(jiān)持用藥。 不良反應(yīng)： ① 溶貧、高鐵血紅蛋白血癥：藥物為氧化劑， 催化RBC死亡而貧血；氧化Fe2+為Fe3+而發(fā)紺。 ② 劑量大：惡心嘔吐、剝脫性皮炎、精神癥狀 ③“砜綜合征”見(jiàn)于治療早期增量過(guò)快，癥狀加重 （各種紅斑、神經(jīng)炎