藥理學(xué)之血栓的藥物治療

1、藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,第四節(jié) 血栓的藥物治療一、概述 在生理情況下，血液中存在著凝血與抗凝血、纖溶和抗纖溶的兩對(duì)相互矛盾的系統(tǒng)，二者相互制約平衡，以保證血液在血管內(nèi)正常流動(dòng)，一旦平衡被打破，則出現(xiàn)血栓或出血現(xiàn)象。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,血液凝固的主要因子Ⅰ 纖維蛋白原 Ⅹ 因子

2、Ⅱ 凝血酶原 Ⅺ 血漿凝血活酶前體 Ⅲ 組織因子 Ⅻ 因子 Ⅳ Ⅹ Ⅲ 纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅴ 易變因子

3、 前激肽釋放酶Ⅶ 穩(wěn)定因子 高分子量激肽原Ⅷ 抗血友病球蛋白Ⅸ 血漿凝血活酶成分,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),Ⅷ,,,,Ⅷ,,,,,Ⅴ,Ⅰ’,ⅩⅢ,,Ⅹ,Ⅹ,Ⅱ,Ⅱ,Ⅰ’,Ⅰ’’,ⅩⅢ,,,,(可溶性),(難溶性),,,,,,,,ⅩⅢ,Ⅴ,Ⅰ,外源性凝血途徑,Ⅶ,Ⅲ,,,,Ⅶ,,,,Ⅻ,藥 理 學(xué) 之

4、血栓的藥物治療,血栓的形成與種類 ① 動(dòng)脈血栓 多發(fā)生在受損的內(nèi)皮表面或動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊上。 ② 靜脈血栓 多發(fā)生在未受損傷的血管內(nèi)膜，特別是血流緩慢處，如下肢深部靜脈瓣囊處。,纖溶酶原,纖溶酶,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白降解產(chǎn)物,,與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原,纖維蛋白降解產(chǎn)物,,,,,,,,,,鏈激酶纖溶酶原復(fù)合物,,Ⅻ,尿激酶,氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸,,

5、,,,,(),(),(),(),(),(),(),纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,二、常用藥物（一）抗凝血藥 抗凝血藥通過影響凝血因子，降低機(jī)體的凝血功能，起到預(yù)防血栓形成和防止血栓擴(kuò)大發(fā)展的作用。主要藥物有肝素、香豆素類。肝素起效快、體內(nèi)體外都抗凝；香豆素類起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)，僅在體內(nèi)有效，上述藥物臨床常用于靜脈血栓栓塞性疾病的防 治。,藥

6、 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,注射用抗凝血藥——肝素[體內(nèi)過程] 肝素是高極性大分子物質(zhì)，不易透過生物膜，口服無效，臨床一般采用靜脈注射或靜脈滴注，靜脈注射后均勻分布于血漿和血細(xì)胞，經(jīng)肝代謝，幾乎全部以 代謝物形式經(jīng)腎排出。常規(guī)治療量下為小時(shí)。 可因劑量增加而延長(zhǎng)。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[藥理作用] . 抗凝作用 肝素在體內(nèi)、體外均有抗凝作

7、用，靜脈注射分鐘內(nèi)可明顯延長(zhǎng)血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，持續(xù)小時(shí)。肝素的抗凝作用是通過抗凝血酶Ⅲ(Ⅲ)發(fā)揮作用的。血漿中的抗凝血酶Ⅲ可與激活的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、、Ⅺ、、纖溶酶等結(jié)合，并抑制這些凝血因子的功能。肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后，使抗凝血酶Ⅲ構(gòu)象發(fā)生變化，加速滅活凝血因子的速度達(dá)倍左右。 . 降血脂 . 抗炎,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[臨床應(yīng)用] ．主要用于防治靜

8、脈栓塞和肺栓塞，周圍動(dòng)脈血栓栓塞。 . 用于心肌梗死急性期，不穩(wěn)定型心絞痛，或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成型手術(shù)()術(shù)后，預(yù)防血栓造成的栓塞。 ．用于各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血()早期，防止凝血因子的消耗引 起繼發(fā)性出血。 ．心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等過程均需用肝素抗凝。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[用法] 使用肝素時(shí)一般先用負(fù)荷量，再用維持量。

9、成人—單位，每—小時(shí)一次，或單位為負(fù)荷量，再用—單位持續(xù)靜脈滴注小時(shí)。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[不良反應(yīng)] 主要的不良反應(yīng)是易致自發(fā)性出血，表現(xiàn)為黏膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血。如嚴(yán)重出血可用特殊解毒劑——硫酸魚精蛋白靜脈注射，魚精蛋白因其具強(qiáng)堿性可滅活肝素，一般的魚精蛋白可滅活 肝素。 偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、蕁麻疹等。也可引起脫發(fā)和短暫的可逆性禿頭

10、癥，長(zhǎng)期應(yīng)用易致骨質(zhì)疏松和骨折，并有短暫血小板減少癥。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[禁忌證] 對(duì)肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少、紫癜、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié) 核、孕婦、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,低分子量肝素（ , ）

11、 低分子量肝素選擇性滅活凝血因子的活性，而對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響較小，對(duì)血小板的影響也比肝素小，因而保持了肝素的抗凝作用卻減少了出血的危險(xiǎn)。 常用的制劑有依諾肝素()、替地肝素()等。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,口服抗凝血藥——香豆素類 香豆素類為口服抗凝血藥，本類藥物均具有羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu)。藥物有華法林(，芐丙酮香豆素)、雙香豆素()、醋硝香豆

12、素(，新抗凝)。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[體內(nèi)過程] 華法林口服后吸收快而完全，生物利用度幾乎達(dá)％，吸收后％與血漿蛋白結(jié)合，口服后—小時(shí)出現(xiàn)作用，—天達(dá)血藥峰濃度，為小時(shí)，維持～天，主要經(jīng)肝代謝，以代謝物形式由腎排出。華法林可透過胎盤屏障，引起出血性疾病并影響胎兒骨骼正常發(fā)育。雙香豆素口服吸收慢而不規(guī)則，吸收后幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)肝藥酶代謝失活后自尿排出，醋硝香豆素大部分以原形經(jīng)

13、腎排出。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[藥理作用 香豆素類藥物口服體內(nèi)有效，體外無效?？鼓龣C(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素。維生素環(huán)氧化物必須轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉途S生素才能參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、的γ羧化過程，因?yàn)橹挥恤然蟮慕Y(jié)構(gòu)才是這些因子與和磷脂膜結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)，才能有活性，香豆素類阻止維生素轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，阻礙了γ羧化，導(dǎo)致合成只有抗原性而無活性的這些凝血因子的前體物， 從而發(fā)揮抗凝血作用。

14、,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[臨床應(yīng)用] 與肝素相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈栓塞、肺栓塞、心臟瓣膜病、心瓣膜修補(bǔ)術(shù)或置換人工瓣膜，房顫，腦栓塞，心肌梗死，暫時(shí)性腦缺血發(fā)作等。特點(diǎn)是口服有效。作用時(shí)間長(zhǎng)，但起效慢，不易控制。所以防治靜脈栓塞和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素類維持治療的序貫療法。華法林成人第一日，次日起用維持量—，依據(jù)血漿凝血酶原時(shí)間調(diào)整劑量。,藥 理

15、 學(xué) 之血栓的藥物治療,[不良反應(yīng)] 過量易致自發(fā)性出血，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，應(yīng)注意觀察。給藥天后開始監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，控制在正常時(shí)間(秒)的兩倍左右，在—秒較好，若有出血應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素或輸血。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[藥物相互作用] ．阿司匹林、保泰松等與血漿蛋白結(jié)合率高，使血漿中游離香豆素濃度升高，增強(qiáng)抗凝活性。 ．口服大量廣譜抗生素可抑制產(chǎn)

16、生維生素的腸道菌群，減少維生素的形成，肝病時(shí)凝血因子合成減少，均可增強(qiáng)香豆素的作用。 ．肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平可加速香豆素類藥物代謝從而降低抗凝作用。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,枸櫞酸鈉( ) 為體外抗凝藥，其枸櫞酸根與形成難解離的可溶性絡(luò)合物，使血漿中濃度降低，發(fā)揮抗凝作用。輸血時(shí)以每全血中加入％枸櫞酸鈉可使血液不凝固。,藥理學(xué),主講教師： 李 晶,p

17、harmacology,主講單位： 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理教研室共 計(jì)： 學(xué)時(shí),第 四十八 講,吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,(二)抗血小板藥 即抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功能的藥物。 根據(jù)作用機(jī)制可分為：⒈ 抑制血小板代謝的藥物⒉ 阻礙介導(dǎo)的血小板活化的藥物. ⅡⅢ受體阻斷藥,藥 理 學(xué) 之血栓的

18、藥物治療,⒈ 抑制血小板代謝的藥物 血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，釋放出花生四烯酸(，)，經(jīng)環(huán)氧酶作用生成、等環(huán)內(nèi)過氧化物，、在血栓素合成酶(合成酶)作用下合成具有能引起血小板聚集作用的血栓素()，因此，抑制磷脂酶、環(huán)氧酶和特異性抑制血栓素合成酶的藥物均可減少合成，達(dá)到預(yù)防血栓生成的作用。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,（）環(huán)氧酶抑制劑 阿司匹林 阿司匹林進(jìn)入血

19、小板使血小板內(nèi)的環(huán)氧酶活性中心部位絲氨酸殘基(多肽鏈部位絲氨酸)發(fā)生不可逆的乙?；黠@抑制環(huán)氧酶，從而抑制了環(huán)內(nèi)過氧化物(、)及的合成。阿司匹林在低劑量時(shí)不影響內(nèi)皮細(xì)胞合成，因此，小劑量阿司匹林可完全抑制而對(duì)無影響，可達(dá)到抑制血栓的作用。一次用藥后抗血小板的作用可維持—天。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,[臨床應(yīng)用] ()防治心肌梗死和心絞痛 ()預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作 ()預(yù)防再狹窄

20、 ()預(yù)防血栓,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,（）合成酶抑制劑和受體阻斷劑 利多格雷() 是一強(qiáng)大的合成酶抑制劑和中度受體阻斷劑，由于其抑制合成酶可減少生成并使血管內(nèi)環(huán)氧化物堆積，而增高水平，可抑制血栓生成。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可降低心肌梗死患者的再栓塞、反復(fù)心絞痛及缺血性中風(fēng)的發(fā)生率。主要用于預(yù)防急性動(dòng)脈栓塞。首次靜脈注射，然后，口服，次／日，可連用天。不良反應(yīng)較輕，有輕度胃腸反應(yīng)，

21、易耐受。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,（） 增加血小板內(nèi)的藥物 雙嘧達(dá)莫(，潘生丁) 對(duì)膠原、、腎上腺素及低濃度凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。其機(jī)制為：①抑制磷酸二酯酶，使破壞減少，含量增加；②興奮腺苷環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)含量；③增強(qiáng)活性；④輕度抑制血小板環(huán)氧酶，使合成減少。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,雙嘧達(dá)莫臨床用于心臟人工瓣膜置換者以防止血栓，

22、使冠脈暢通。與阿司匹林或華法林合用預(yù)防心梗再發(fā)作及修復(fù)心臟瓣膜時(shí)的血栓形成。單用／次，次／日，與阿司匹林合用，劑量可減至每日—；深部肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，，次／日。對(duì)少數(shù)不穩(wěn)定型心絞痛可由于舒張冠脈，產(chǎn)生“竊流”現(xiàn)象而誘發(fā)心絞痛，與華法林合用時(shí)注意監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，以避免出血。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,．阻礙介導(dǎo)血小板活化的藥物 噻氯匹定(，抵克利得) 特異性的阻礙介導(dǎo)的血小

23、板活化，并引起不可逆的、非競(jìng)爭(zhēng)性的血小板功能的抑制。其機(jī)制主要是抑制誘導(dǎo)的α顆粒分泌，還可抑制血小板膜上糖蛋白Ⅱ／Ⅲ受體上與纖維蛋白原結(jié)合部位的暴露，因而抑制血小板聚集，但對(duì)Ⅱ／Ⅲ受體無直接干擾作用。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,噻氯匹定臨床用于預(yù)防腦中風(fēng)，心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)。／次，次／日，連用天。 常見不良反應(yīng)有腹瀉，較嚴(yán)重的副作用為骨髓抑制，可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少。用藥期

24、間應(yīng)每日做白細(xì)胞記數(shù)及分類檢查。還可出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、鼻出血等，停藥即消退。 氯吡格雷() 作用與噻氯匹定相似，但對(duì)骨髓無毒性，不引起白細(xì)胞降低，其他不良反應(yīng)也較輕。／次，次／日，可連用天。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,．血小板膜糖蛋白Ⅱ／Ⅲ受體阻斷藥 阿伯西馬(，，) 為人鼠嵌合單克隆抗體。當(dāng)血小板被各種激活劑激活后，血小板膜糖蛋白(Ⅱ／Ⅲ)受體是

25、血小板聚集的最后途徑， Ⅱ／Ⅲ受體的配體有纖維蛋白原和 因子()和粘聯(lián)蛋白，纖維蛋白原和與Ⅱ／Ⅲ受體結(jié)合后，血小板之間形成交叉連接引起血小板聚集，進(jìn)而形成血栓。阿伯西馬阻斷纖維蛋白原、和粘聯(lián)蛋白與Ⅱ／Ⅲ受體的結(jié)合，成為比較有效的抗血小板聚集的藥物，其特異性優(yōu)于阿司匹林。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,目前臨床試用于不穩(wěn)定型心絞痛、新近心肌梗死及后溶栓。 不良反應(yīng)主要為出血危險(xiǎn)和血小板減少癥，偶有過

26、敏反應(yīng)。用量：μ／，靜脈注射，繼之以每分鐘μ／靜脈滴注，持續(xù)小時(shí)。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,（三）抗凝血酶制劑 基因重組水蛭素( ，水蛭素) 與天然水蛭素一樣具有直接抑制凝血酶的作用，與凝血酶以：的比例形成緊密但非共價(jià)鍵的結(jié)合，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，從而抑制纖維蛋白的聚集及凝血因子、Ⅷ和ⅩⅢ的激活，本藥對(duì)血小板的聚集和釋放亦有抑制作用。水蛭素體內(nèi)體外均有效，可明顯延長(zhǎng)部分

27、激活促凝血酶時(shí)間()。臨床主要用于急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，還可預(yù)防術(shù)后冠脈再狹窄。主要不良反應(yīng)為出血，特別是顱內(nèi)出血危險(xiǎn)，應(yīng)調(diào)整用藥量,使控制在～秒，可減少出血。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,(四)纖維蛋白溶解藥 鏈激酶(，) 是一種從族β溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種蛋白質(zhì)，本身無酶活性，但可與內(nèi)源性纖溶酶原形成復(fù)合物，引起酶構(gòu)象變化，促使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，水解血栓中的纖維蛋白

28、，導(dǎo)致血栓溶解。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,鏈激酶臨床用于治療血栓栓塞性疾病，靜脈給藥治療動(dòng)靜脈內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，如肺栓塞和深部靜脈血栓。也可用于心肌梗死早期治療。用量：萬單位，在分鐘內(nèi)靜脈滴注完，然后以每小時(shí)萬單位的速度維持，可持續(xù)～小時(shí)。 主要不良反應(yīng)為易引起出血和過敏反應(yīng)，出血多發(fā)生在穿刺部位。嚴(yán)重出血可用氨甲環(huán)酸等對(duì)抗。出血性疾病、潰瘍、新近手術(shù)、腦腫瘤、月經(jīng)期、嚴(yán)重高血壓者禁用

29、。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,尿激酶(，) 本藥是從人尿分離而來的一種蛋白質(zhì)，尿激酶能直接激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶栓作用。與鏈激酶不同，它無抗原性，故不會(huì)產(chǎn)生抗體和引起過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證同鏈激酶。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,組織型纖維蛋白溶酶原激活劑( ，) 第二代溶栓藥，是用重組技術(shù)合成的，含個(gè)氨基酸，對(duì)纖維蛋

30、白有很強(qiáng)的親和力。選擇性激活結(jié)合在纖維蛋白表面的纖溶酶原，使之活化成纖溶酶，發(fā)揮選擇性溶栓作用，因此不產(chǎn)生鏈激酶常見并發(fā)癥。,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,主要用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，不良反應(yīng)較少。禁用于出血性疾病。靜脈注射：溶于滅菌注射用水，按／，靜脈注射；靜脈滴注：在小時(shí)內(nèi)以下列方式滴完，前分鐘先注入，以后分鐘內(nèi)滴人，后分鐘內(nèi)滴完剩余。,藥理學(xué),主講教師： 李 晶,pharmacology,主講單

31、位： 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理教研室共 計(jì)： 學(xué)時(shí),第 四十八 講,吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,,藥 理 學(xué) 之血栓的藥物治療,,藥理學(xué),主講教師： 李 晶,pharmacology,主講單位： 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 藥理教研室共 計(jì)： 48學(xué)時(shí),第 四十八