霧化吸入藥物的藥理學(xué)(2018北京)

1、江蘇省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 副主任南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系 副主任 江蘇省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會 候任主任委員江蘇省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會 常務(wù)委員江蘇省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會 委員江蘇省防癆協(xié)會常務(wù)理事第一批江蘇衛(wèi)生領(lǐng)軍人才,解衛(wèi)平 教授,1984年起在江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）從事呼吸內(nèi)科臨床、教學(xué)和科研工作。留學(xué)美國。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等課題10項(xiàng)。發(fā)表各類學(xué)

2、術(shù)論文200余篇（其中SCI收錄近50篇），“靶向SUR2 / Kir6.X防治肺動脈高壓新途徑的研究”（排名第二）和“支氣管哮喘氣道炎癥的免疫學(xué)機(jī)制及干預(yù)研究”（排名第六）分別獲2008年和2009年江蘇省科技進(jìn)步獎一等獎,博士研究生導(dǎo)師 主任醫(yī)師 博士,常用霧化吸入藥物的藥理學(xué),南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院,解 衛(wèi) 平,吸入糖皮質(zhì)激素在呼吸系統(tǒng)治療中的應(yīng)用,,,,,,,,,,,1958年地塞米松1,1967年二丙

3、酸倍氯米松(BDP),,,,1974年布地奈德（BUD）,,1976曲安奈德（TAA）,,1984年氟尼縮松（FNS）,,1993年丙酸氟替卡松2(FP),2005年糠酸莫米松,,2012年環(huán)索奈德3,,,2012年糠酸氟替卡松3,Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in rheumatoid arthritis-a

4、 preliminary report周新.長期吸入丙酸氟替卡松對支氣管哮喘患者腎上腺皮質(zhì)功能的影響中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2013;2(1);25-26.國家食品藥品監(jiān)督管理總局. http://www.sfda.gov.cn,內(nèi) 容,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑 5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑,4,內(nèi) 容,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)

5、糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑 5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑,5,21個(gè)碳原子的類固醇激素,千錘百煉獨(dú)特結(jié)構(gòu),,,F,O,HO,,,,,,,,,,C = O,SCH2F,,,,,,OCOC2H5,CH3,,F,丙酸氟替卡松(FP),布地奈德(BUD),糠酸莫米他松(MF),,,CL,O,HO,,,,,,,,,,C = O,cl,,,,,,O,

6、CH3,,C,O,,,,,,,,CL,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OCOC2H5,,,,,,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松(BDP),,,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OCOC2H5,,,,,,OCOC2H5,CH3,,,,,,,,O,HO,,,,,,,,,,C = O,CH2OH,,,,,,O,O,H,,,C,,,H,C3H7,,常見吸入ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu),所有糖皮質(zhì)激素均為21個(gè)碳原子的

7、類固醇激素,,16α、17α位乙酰基,8,1. 獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)帶來藥理學(xué)特性的差別,,布地奈德(BUD),,,①,②,,①,布地奈德碳21位游離羥基極性基團(tuán)帶來了更好的水溶性能與脂肪酸可逆地共價(jià)結(jié)合，是BUD獨(dú)特酯化作用的基礎(chǔ)[1],,②,布地奈德16α、17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)增了糖皮質(zhì)激素受體的親和力， 增加了在氣道的攝取和滯留全身消除快相比第一代糖皮質(zhì)激素氣道選擇性更強(qiáng)，具有較高的局部/系統(tǒng)作用比[2],[1]Miller

8、-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630[2]Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,,③,,③,布地奈德不含鹵素不易蓄積,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性,,,,,,高氣道選擇性全身效應(yīng)低,,,,,,,,長效抗炎,16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán),C21位游離羥基,氣道

9、高受體親和力,肝臟首過效應(yīng)強(qiáng),獨(dú)特酯化，延長在氣道滯留時(shí)間,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性,,,,,高氣道選擇性全身效應(yīng)低,,,,,,,,長效抗炎,16α/17α位親脂性乙酰基團(tuán),C21位游離羥基,氣道高受體親和力,肝臟首過效應(yīng)強(qiáng),獨(dú)特酯化，延長在氣道滯留時(shí)間,Brattsand R

10、, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德與人體肺組織上糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合速度快,11,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,,曲安奈德,甲強(qiáng)龍,時(shí)間 (分),布地奈德,與糖皮質(zhì)激素受體特異

11、性結(jié)合（nmol/L）,氟替卡松,Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J Allergy Clin. Immunol.1998;101: S434-S439,布地奈德對人體肺組織上的糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力,,,,,,,,,,,Johnson M. Development o

12、f fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J AllergyClin. Immunol.1998;101: S434-S439,布地奈德具有適中的水溶性和脂溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性：,易于穿過黏液層(水樣

13、層)，減少被黏液纖毛清除,適中的脂溶性和水溶性,藥物需通過大小氣道屏障才能進(jìn)入靶細(xì)胞,International Journal of Pharmaceutics 461 (2014) 112– 128,氣道粘液層：95%水、2%聚合物、鹽、蛋白質(zhì)、脂類，粘液纖毛清除功能在該層發(fā)揮作用；肺泡液體層：主要是表面活性物質(zhì)，由80%磷脂，5–10%蛋白質(zhì)和5–10%其他脂類構(gòu)成，肺泡巨噬細(xì)胞在該層發(fā)揮吞噬清除作用,大中氣道的粘液-纖毛清除系

14、統(tǒng),Edsbäcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008, 21(2): 247-258.,水溶

15、性好的顆粒溶解在黏液層，到達(dá)靶細(xì)胞,溶解慢的顆粒會被纖毛清除系統(tǒng)清除，隨痰咳出,溶解速度決定顆粒的命運(yùn),Edsbäcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?[J]. Pulmonary pharmac

16、ology & therapeutics, 2008, 21(2): 247-258.,,與倍氯米松相比、氟替卡松相比，布地奈德更易更快溶解于氣道粘液層,特性 BDP BUD FP DEX,受體親和力 低(0.4) 中 (9.4) 高 (18) 1,氣道滯留率

17、較高 最高 高 低,水溶性(mg/L) 低 (0.1) 中 (14) 極低 (0.04) 高(100),,,脂溶性(LogP) 4.40 3.24 4.52 2.6,,支氣管液溶解時(shí)間 >5h 6 min >8h

18、 ND,Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003,布地奈德適度的溶性和脂溶性,在氣道快速溶解于粘液,18,,,,,,,,,全身吸收,,,,,,,,,,,,,,,,,溶解,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈德具有適當(dāng)?shù)乃苄院椭苄裕?可在氣道中快

19、速溶解于黏液,Edsbäcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36,黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn),代謝,與受體相互作用,保留,攝取,氣道動力學(xué),全身吸收,沉積,,水溶性,,脂溶性,,,ASL:黏液毯,細(xì)胞膜,布地奈德吸入后在氣道中沉積，一部分被黏液的纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有適宜的水溶性，能夠溶解于黏液，快速通過黏液毯，同時(shí)，布地奈德還具有適當(dāng)?shù)闹苄?，?/p>

20、快速透過細(xì)胞膜，從而到達(dá)氣道組織的炎癥細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抗炎作用。,COPD患者痰液中的布地奈德和氟替卡松濃度 吸入布地奈德/福莫特羅 (400/12 mg) 和氟替卡松/沙美特羅 (50/500 mg)后進(jìn)行分析,Dalby et al Respir Res 2009;10:104.,ELDD: 估算肺沉積劑量百分比,預(yù)計(jì)量，痰液(g),預(yù)計(jì)量，藥物(ELDD%),距離給藥時(shí)間（小時(shí)）,距離給藥時(shí)間（小時(shí)）,布地奈德具有適中的脂溶性和水

21、溶性，與氟替卡松相比，可較少地被從痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.,一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.5%正常值） ，給予2次單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后整個(gè)6小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過4-14天的洗脫期后交叉。,藥理,Ek et al Allerg

22、y 1999;54:691,肺泡巨噬細(xì)胞,,,上皮細(xì)胞(A549),炎癥介質(zhì)氟替卡松和布地奈德的效果,激素濃度（log[M]）,激素濃度（log[M]）,,,感染過程中發(fā)生局部細(xì)菌增殖，有可能增加感染性疾病的發(fā)生率,Patterson et al Respiratory Research 2012,13:40Ek et al Allergy 1999;54:691 Miller-Larsson et al AJRCCM 2000;

23、162:145Johnsson M et al Allergy 1995;50:s11-14Dalby et al Respir Res 2009;10:104,急性加重(氣管支氣管炎),肺炎(組織感染),氟替卡松和布地奈德 藥代動力學(xué)差異,COPD患者中出現(xiàn)細(xì)菌定殖,氟替卡松的免疫抑制效果強(qiáng)于布地奈德2,,,,,,,ELF = 上皮細(xì)胞襯液,氟替卡松的疏水性強(qiáng)于布地奈德→ 在粘膜中的存留時(shí)間延長 → 局部FLU濃度增加

24、3-5,細(xì)菌定殖,氟替卡松,布地奈德,Suissa et al Thorax 2013;68:1029,FLU: 總體RR = 2.01, 95% CI 1.93, 2.10,BUD: 總體RR = 1.17, 95% CI 1.09, 1.26,比值比95 % C I,每日劑量，單位：mcg,比值比(%),吸入氟替卡松和布地奈德 相關(guān)性肺炎差異,入組后的累計(jì)肺炎發(fā)生率 vs 時(shí)間肺炎例數(shù)/100患者年 BUD/FORM (n=

25、2734) 或 FLU/SALM (n=2734),FLU/SAL任何類型的肺炎住院治療的肺炎,BUD/FORM任何類型的肺炎住院治療的肺炎,Janson et al BMJ 2013; 346: f3306.,NNT=23,肺炎相關(guān)性死亡和全因死亡,患者比例 (%),Janson et al. BMJ 2013; 346: f3306.,氟替卡松霧化液僅適用于年齡4-16歲,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了

26、其藥理學(xué)特性,,,,,,高氣道選擇性全身效應(yīng)低,,,,,,,長效抗炎,16α/17α位親脂性乙酰基團(tuán),C21位游離羥基,高受體親和力高氣道滯留率,肝臟首過效應(yīng)強(qiáng),獨(dú)特的酯化作用，延長在氣道的滯留時(shí)間,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,藥理,,布地奈德主要經(jīng)Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)催化代謝，主要分布于肝臟和消化道，貯留

27、于呼吸道的布地奈德幾乎不被代謝,布地奈德的藥學(xué)特性與全身反應(yīng)密切相關(guān),安全,內(nèi) 容,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑 5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑,28,布地奈德獨(dú)特的酯化作用,脂酶,微粒體ATP輔酶A,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,,,,,,,,=,,,,,C=O,O,HO,O,O,C,H,C3H7,,

28、,,,,,=,,,,,CH2O-C-(CH2)nCH3,,=,O,,,Tunek et al. 1997,Brattsand R, et al. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.,藥理,布地奈德獨(dú)特酯化作用,① 一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用,② 未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德,③ 無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池,④ 酯化布地

29、奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用,Miller-Larsson A et al. 1998,,,,,大鼠氣道灌注試驗(yàn),藥理,動物和人體模型研究：均證實(shí)了布地奈德酯化作用的存在,Brattsand R, et al. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.,布地奈德,大鼠試驗(yàn)：20分鐘后，中央氣道中約70 ～ 80%布地奈德以酯化形式存在1,動物模型,布地奈德,人

30、體鼻和肺標(biāo)本：吸入布地奈德幾個(gè)小時(shí)后，有30 ～ 50%以酯化形式存在2,3,人體模型,布地奈德在肺和體循環(huán)中滯留時(shí)間的比較,,,,,,,,,,肺（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,,,保留酯化反應(yīng),,抑制酯化反應(yīng),,,24,,,,,,,,,,,時(shí)間（小時(shí)）,體循環(huán)（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,,24,,,,T1/2 >18h,T1/2=2.8h,,,,,,,,,,,,,,10-1,,

31、,,,,,,,,,,,20分鐘,2小時(shí),6小時(shí),吸入后時(shí)間,10,組織內(nèi)（氣管和支氣管）平均放射活性(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,,,,大鼠試驗(yàn)：布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間更長,,,,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25[Suppl C]:C28-C41,布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 :P=0.002,,,,,

32、,,,,,,,,,,,將3H標(biāo)記的不同激素溶液通過吸入的方式進(jìn)入氣道，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測放射活性,100806040200,大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較,布地奈德在大鼠氣道粘膜滯留時(shí)間長,Miller-Larsson, A. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticoids budesonide and ?uticasone p

33、ropionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydro- cortisone. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149, A466.,,,,,2,6,24,1,10,100,1000,10 000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Time (hours),氣道粘膜濃度 (pmol/g),,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,***,Petersen H, et al (2001),布地奈德布地奈德酯氟替卡松,,,,,個(gè)體測量值***p<0.001,,布地奈德在人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長,滯留時(shí)間更長意味著作用時(shí)間更長布地奈德酯化延長其抗炎作用,用藥12小時(shí)后TNF-? 濃度(pg/mL),,,,,,,,,,,,,,350,,300,,250,,200,,150,,1

35、00,,50,,0,鹽水,p<0.05,p<0.02,NS,布地奈德 25 nmol/kg,氟替卡松25 nmol/kg,,,,,,,,,,,,TNF-a=腫瘤壞死因子-a,,n=20,n=23,n=23,動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),Miller-Larsson. et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455–1461,內(nèi) 容,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直

36、徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑 5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑,38,布地奈德藥物顆粒直徑更合適、有助于提高霧化效能,ICS混懸液藥物顆粒電鏡掃描圖1,2,布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0-3.0 μm的細(xì)小類圓形表面不規(guī)則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能,丙酸倍氯米松混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為長約10.0 μm的針狀，該顆粒形狀會降低霧化效能,,丙酸倍

37、氯米松1長約10微米的針狀,布地奈德12微米左右類圓形顆粒，增大與組織接觸表面積,1. Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.2. Biddiscombe MF, et al. J Aerosol Med. 2006 Fall;19(3):245-53.,,平均可吸入劑量（%）,布地奈德霧化液,丙酸倍氯米松霧化液,,8–14%,,3-6%,一項(xiàng)

38、體外研究，比較霧化吸入布地奈德混懸液（0.5mg/ml）與丙酸倍氯米松混懸液（0.4mg/ml）在三種不同的噴射霧裝置中的有效霧粒輸出情況。Cirrus裝置（輸出較小的霧粒2-3μm）；Pair LC Plus裝置（輸出中等大小的霧粒4-5μm）；Omron（輸出大顆粒霧粒6-8μm），兩種混懸液霧化吸入量均為2ml，維持5min。觀察不同霧化吸入液在不同裝置中的霧粒輸出情況。,布地奈德（BUD）預(yù)計(jì)進(jìn)入肺部的藥物比例是丙酸倍氯米松（B

39、DP）2-3倍,[1]Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.,研究顯示：布地奈德有效霧粒輸出 為丙酸倍氯米松的2-3倍,Vaghi A, Berg E, Liljedahl S, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules®) and beclomethasone d

40、ipropionate (Clenil® per Aerosol)[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2005, 18(2): 151-153.,與霧化倍氯米松相比，霧化布地奈德有效顆粒更多，顆粒大小更理想,影響藥物沉積的因素：霧化藥物類型,中位直徑,霧化器,霧化器,布地奈德,倍氯米松,倍氯米松,布地奈德,藥物顆粒的三種不同運(yùn)動方式,,沉積的機(jī)理早在上世紀(jì)50年代，

41、由于環(huán)境中有害物質(zhì)（如吸入的灰塵和病原體）的潛在毒性和肺部給藥系統(tǒng)研究的需要，氣溶膠的沉積已被廣泛研究。氣溶膠在人呼吸道的沉積主要有三種機(jī)制：慣性碰撞，重力沉降和布朗擴(kuò)散（Brain and Blanchard，1993，Martinen et al.,2000）。這些機(jī)制適用于不同大小的粒子?？諝鈩恿W(xué)粒徑在1-10μm范圍內(nèi)主要以撞擊（inertial impaction)和沉降(sedimentation)為主，小于1μm以彌散(

42、diffusion)為主。在某些情況下要輔以靜電吸引作用，另外還可能受到紊流的影響。理論上，氣溶膠撞擊在光滑表面上會反彈，但由于受到氣道中的液體及相關(guān)的毛細(xì)管作用的阻礙，一旦粒子沉積在人氣道表面就會滯留下來。,呼吸道給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論與實(shí)踐,影響藥物沉積的因素：顆粒大小,氣溶膠粒子必須在0.5-5 µm ，才可能被吸入到達(dá)氣道和肺 0.8-2 µm ：沉積在肺泡的最佳大小 3 µm ：主要在傳導(dǎo)氣道沉積

43、 >6 µm ：會增加在口咽部的沉積,Deborah Elliott, MSN, NP-C, et al. Guide To Aerosol Delivery Devices for Physicians, Nurses, Pharmacists, and Other Health Care Professionals. American Association for Respiratory Care. http:/

44、/www.aarc.org/resources/aerosol_nonrts.pdf,影響藥物沉積的因素：顆粒大小,de Boer-Eur J Pharm Bio-2015,顆粒越小，更容易被呼出，顆粒越大，更容易沉積在口咽和肺部；理想的顆粒大小范圍為1-5微米,呼出,口咽,肺部,沉積比例（%）,Regions of aerosol deposition images, (B) 1.5 微米, (C)3微米, and (D)6微米質(zhì)量

45、中位徑,Usmani O S, Biddiscombe M F, Barnes P J., 2005, 172(12): 1497-1504.,影響藥物沉積的因素：顆粒大小,1.5微米的微粒更容易進(jìn)入外周氣道，但也更容易被呼出； 3微米的微粒更容易進(jìn)入中間+中央氣道；6微米的微粒更容易沉積在口咽,TLD :肺部總沉積；C+I：中央+中間 ; Ex：呼出 ; M：中間 ; Mp ：口器 e; OpS： ; P ：外周 ；PI：穿透指數(shù),內(nèi)

46、 容,糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素酯化作用糖皮質(zhì)激素藥物顆粒直徑糖皮質(zhì)激素安全性經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑 5.經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑,46,吸入ICS經(jīng)肺部和吞咽兩條途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán),Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,肺部沉積（10-50%）,肺,自肺完全吸收,系統(tǒng)循環(huán),系統(tǒng)副作用,首過失活,肝,自胃腸道吸收,胃腸道,吞咽

47、（50-90%）,口咽部沉積,口服可生物利用部分,肺部吸收是入血主要途徑,Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33,假設(shè)所有4種藥的肺沉積程度(20%)相似，但在實(shí)際中不同的劑型會不同,藥物顆粒在生理和病理狀態(tài)下的氣道分布差異,International Journal of Pharmaceutics 461 (2014) 112– 128,氣道痙攣狹窄時(shí)，更多藥

48、物顆粒滯留在病變氣道內(nèi)，更少進(jìn)入肺泡,Edsbäcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008, 2

49、1(2): 247-258.,藥物顆粒在生理和病理狀態(tài)下的氣道分布差異,氣道痙攣狹窄時(shí)，更多藥物顆粒滯留在病變氣道內(nèi)，更少進(jìn)入肺泡,,布地奈德主要經(jīng)Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)催化代謝，主要分布于肝臟和消化道，貯留于呼吸道的布地奈德幾乎不被代謝,布地奈德的藥學(xué)特性與全身反應(yīng)密切相關(guān),安全,給藥途徑與療效,布地奈德的藥學(xué)特性與全身反應(yīng)密切相關(guān),布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)

50、密切相關(guān)。,未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低 (180-300L)血漿半衰期短 (2.3-4.5小時(shí)),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致：分布容積更大 (260-860L)血漿半衰期更長(3.1-14.4小時(shí)),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德具有較低的體內(nèi)分布容積，較短的血漿半衰期

51、,布地奈德清除最快,Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881–892.,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈德消除半衰期短，系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)低,Derendorf H, et al. Eur Respir J

52、 2006; 28:1042-50.,半衰期（h）,17-單丙酸倍氯米松,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德,去甲基丙酰-環(huán)索奈德,氟尼縮松,氟替卡松,糠酸莫米松,曲安奈德,布地奈德重復(fù)給藥在組織或血漿中均不易發(fā)生藥物蓄積,250,200,150,100,50,0,藥物量(µg),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,

53、48,60,72,84,96,108,第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí)),第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí)),組織血漿,組織血漿,Källén A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file,氟替卡松半衰期（長達(dá)14小時(shí)）比布地奈德長，且組織分布容積高，重復(fù)給藥會在組織中蓄積。,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布容積低，重復(fù)給藥其藥代動力

54、學(xué)無顯著改變，因此無論在組織中還是血漿中不易蓄積。,Aav=體內(nèi)平均藥物量,56,,,,250200150100500,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿脂肪組織,布地奈德1mg, bid. 反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化,首劑后時(shí)間(小時(shí)),藥物量(ug),

55、布地奈德全身脂肪組織中無蓄積,血漿和脂肪都沒有蓄積,Källén A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,ICS藥代動力學(xué)的比較,吸入布地奈德患者血糖無升高，口服強(qiáng)的松龍血糖急劇上升,,,BD, 支氣管

56、舒張劑; BUD, 布地奈德; PRED, 強(qiáng)的松龍.,三組患者治療前后的血糖時(shí)間曲線,大劑量短期布地奈德對血皮質(zhì)醇濃度無顯著量效影響,Wilson AM,et al.Systemic Bioactivity profiles of oral prednisolone and nebulized budesonide in adult asthmatics.Chest.1998;114:1022-7.,普米克令舒用法用量詳見說明書,研究

57、結(jié)果顯示：強(qiáng)的松龍具有顯著的劑量依賴性血漿皮質(zhì)醇抑制作用（P<0.0001),而霧化普米克®令舒®即使4mg/天時(shí)未產(chǎn)生血漿皮質(zhì)醇抑制作用，耐受性良好。 (入選患者平均年齡34.7歲),BUD,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,,,,,,,,,FP,BDP,吸入激素的劑量 (ug),Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46

58、,22 個(gè)劑量依賴實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果,腎上腺皮質(zhì)功能的抑制百分比,％,不同吸入激素血皮質(zhì)醇抑制程度的薈萃分析,,,,,,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.,,,,,,,,,,,,,,0.2,0.4,0.8,1.6,2.0,激素劑量（mg/d）,0,20,40,60,80,100,尿皮質(zhì)醇抑制率（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

59、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氟替卡松,丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,P＜0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無顯著差異,一項(xiàng)薈萃分析，納入27項(xiàng)研究，評估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。,布地奈德對尿皮質(zhì)醇濃度影響最小,布地奈德>6個(gè)月對患兒血、尿皮質(zhì)醇無明顯影響,1.Zhan JY et al. Influence of Nebul

60、ized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮質(zhì)醇（nmol/L）,24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各組間 P=NS,各組間 P=NS,一項(xiàng)回顧性研究，選取既往未使用過ICS治療的哮喘患兒，年齡為3.71±

61、0.20歲的30例作為對照組，選擇已規(guī)律霧化吸入布地奈德超過6個(gè)月，起始劑量1000μg/d逐漸減量至250μg/d或500μg/d并維持該劑量至少3個(gè)月的患兒60例，分為BUD250組（吸入BUD250μg）年齡為3.72±0.19歲、BUD500組（吸入BUD500μg）年齡為3.96±0.18歲，測定血清皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值。,霧化吸入布地奈德對下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPAA)功能無明顯影

62、響1,霧化吸入布地奈德6個(gè)月對患兒骨代謝無明顯影響,一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、平行研究，96例新診斷的哮喘患兒（平均年齡11.5±3.3歲）隨機(jī)分為4組，布地奈德400組(n=24) ：400ug/d，布地奈德800組(n=24) ：800ug/d，布地奈德800聯(lián)合VitD組(n=24) ：布地奈德800ug/d+維生素D 500IU，對照組(n=24) ：孟魯司特根據(jù)年齡5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮質(zhì)激素對骨代

63、謝的影響。,霧化吸入布地奈德對患兒骨生成指標(biāo)：骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)，骨吸收指標(biāo) :Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(sCTx)均無明顯影響1,1.Stelmach I, et al. Inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolismin newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharma

64、cology & Therapeutics 24 (2011) 414-420,有關(guān)不同種類ICS 對兒童身高,Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp 521–535, 2001,不同ICS 對身高影響不同，呈劑量相關(guān)性，低劑量ICS（布地奈德 200微克/d DPI）對兒童身高無影響。,,BDP對身高影響最大,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin I

65、mmunol 2003;111:736-42.,Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide,基于人群的研究2,968名孕婦使用布地奈德未產(chǎn)生不良影響,,,懷孕早期使用布地奈德,1995-1998年總新生兒,發(fā)生率,,,,,,,,,,100000,10000,1000,

66、100,10,,,,,,,,,,女孩,,,,,,,,,30,1,出生身長 (cm),35,40,45,50,25,20,,,65,,55,60,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,懷孕早期服用布地奈德，不影響新生兒身長,數(shù)據(jù)來自瑞典醫(yī)學(xué)出生登記中心：1995-1998年的293,948名新生兒，其中2,968名母親在妊娠早期服用布地奈德,,50.

67、8cm,,50.2cm,,,100000,10000,1000,100,10,,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒體重,懷孕早期使用布地奈德,1995-1998年總新生兒,,,,,3630g,3500g,,,,布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一孕期B類*吸入性糖皮質(zhì)激素,http://www.accessdata.

68、fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57Norjavaara E, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-742,*孕期B類：動物實(shí)驗(yàn)陰性，無人體資料?；騽游镌囼?yàn)陽性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。,瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫：瑞典99%孕婦（1995-1998）,,,,,,孕早期使用布地奈德,N=2968,