時間藥理學與藥物評價

1、時間藥理學與藥物評價,宋 建 國2011.12.03,,“As more and more promising results accumulate in chromopharmacology, dosing time can influence desired effects and adverse reactions of drugs. The right time of administration, just like the

2、 right dose, can determine whether the therapy will be of benefit or harm for human beings”.,目 錄,天人感應與生物鐘生物節(jié)律與時間藥理學擇時用藥：合理用藥的新途徑時間藥理學：藥物評價的新啟發(fā),一、天人感應與生物鐘,1. 生命：宇宙的產物萬物皆動、皆變、皆生、皆滅生命循環(huán)：興盛－停滯－衰亡2. 時空變換與生物榮衰、生命健康地球

3、繞地軸自轉 458.8m/sec地球繞太陽公轉 30km/sec太陽繞銀河系公轉 250km/sec銀河系向長蛇星座移行 600km/sec,3. 生命的適應策略 內平衡（homeostasis）,4.天人感應、天人合一：人與自然的關系,古希臘哲學最高境界：認識自己古中國哲學最高境界：天人合一,“易經”：人與環(huán)境（哲學、社會層

4、面）,八卦：天、地、雷、風、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結合”如果人類有智慧可言的話，中國的《易經》應該是唯一的智慧寶典“。（榮格）,”內經“：人與環(huán)境（生存、健康層面）,陰陽、五行、天干、地支、氣血流注天人相應，生氣通天，臟氣法時因時制宜,5.中醫(yī)時間醫(yī)學成就,時間單位 年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時辰（2h）12時辰 “蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄） 天體分

5、12等分，即12辰，“天步”。,12時 平旦、日出、食時、隅中、日中、日映、下晡 黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰 子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、 戊、亥特點：突出人與自然關系根據(jù)太陽活動規(guī)律根據(jù)人類活動規(guī)律可因季節(jié)、區(qū)域變化而不同,●中醫(yī)對生物節(jié)律的認識,節(jié)律的普遍性節(jié)律成因的內、外因綜合性環(huán)境對節(jié)律的影響整體對節(jié)律的調節(jié),6.生物節(jié)律（biologi

6、cal rhythm）,生物鐘（biocolock） 生命基本特征：生命活動的時間有序性（1）生物節(jié)律廣泛性,存在于各類生物的生命活動 表現(xiàn)在生命活動的各種層次 植物：向日葵、牽?；?、苔蘚類 動物：候鳥、爬行動物、魚類 人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒,（2）生物節(jié)律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內源介質、生化指標、細胞、亞細胞水平頻率：年、月、日、時、分、秒、毫秒,圖1

7、部分生理生化指標晝夜節(jié)律峰值時,表1 常見生物節(jié)律,（3）節(jié)律參數(shù),周期（period，P）：變量重復一次經歷時間 頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度 （峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現(xiàn)時間余弦法（cosinor）： y= M+Acos(ωt+φ)

8、 ω= 360°/ 24h = 15°/ h,圖2 余弦節(jié)律圖,圖3 余弦節(jié)律圖,二、生物節(jié)律與時間藥理學,1.時間藥效學與時間毒理學 生物節(jié)律見于：激素分泌、遞質釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經活動精神、情緒、運動病原生物、細胞增殖,表2 毒性呈晝夜變化的部分藥物,表3 致敏性呈晝夜變化的部分藥物,表4 藥效呈晝夜變化的部分藥物,表5 各類受體的生物節(jié)律

9、性,2. 時間藥動學,生物節(jié)律、生活習慣對藥物ADME影響吸收：進食時間、質量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…,表6 血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物,（1） Clofarabine Mortality Acute Toxicity,,Clofarabine 330mg/kg, ip,Mice , n=20y=0.517+0.125cos(15°/

10、h－185°）（p＜0.01, ANOVA),,,,3、 實 例,Clofarabine LD50,mice，ip,,,（2） Clofarabine Sub-acut Toxicity,,,Clofarabine 50mg/kg,ip,15d，mice, n=20,WBC,Cr,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,,,ALT,AST,,Clofarabine 50mg/kg, ip

11、, 15d，mice, n=20,,Liver,Spleen,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice,n=20,,Organ Coefficient,,（3）Valproic Acid pharmacokineties,Valproic acid 50mg/kg, iv,ICR mice, n=10,Time (min),Valproic acid plasma level,,,Valproic acid

12、 osmotic miuipump (1.062mg/h)Constant-rate administrationICR mice , n=10y=35.8+13.9cos(15°/h .t - 236°),,,,55.1±12.3mg/L,25.6±6.0mg/L,Tramadol kinetic parameters (52mg/kg, ip, n=20),,°,Trama

13、dol Mortality and blood levels,,Tramadol 185mg/kg , ipMice, n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46),Tramadol 33mg/kg, ipMice, n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002) (p＜0.05),,,,,（4）Clofarabin Effect on EAC Mice,BW increment,sur

14、vival time,,Clofarabine 40mg/kg, ip, 5d,EAC mice, n=15,WBC,Cr,,Clofarabine 40mg/kg ,ip, 5dEAC mice , n=15,,Irbesartan Effect,SHR rat, n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25) (p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18) (p＜0.05),,Irbe

15、sartan 50mg/kg, ig, 5d,,,,Plasma angiotensin Ⅱ levels,Irbesartan 50mg/kg, ig, 3wks,n=6,,典出：《證治準繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡除滯主治: 骨傷、軟組織損傷擇時用藥：平旦雞鳴時,（5）雞鳴散 Ji-Ming–San ( JMS ),,藥理實驗 鎮(zhèn)靜 止痛、抗炎、利尿、抗凝血,JMS Analgesic Effects,hot-

16、plate method,,,,,,Acetic acid method,,JMS 7.5mg/kg, ig，4dmice, n=10,,JMS 7.5mg/kg, igmice, n=10,JMS Anti-inflamatory Effect,JMS 5.8mg/kg,ig,7drat, n=10, 10% egg white, 0.1ml,(voixpedis swelling method),,JMS Diureti

17、c Effect,,JMS 5.8mg/kg , ig,rat, n=10,,(metabolic cage method),JMS Anticoagulation Effect (clotting time method),,JMS 7.5ml/kg, ig, mice, n=10,,,,4. 疾病發(fā)生的時間節(jié)律,中醫(yī)關于疾病發(fā)生、加劇的晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律 哮喘?。阂勾?關節(jié)炎：晨僵 精神?。捍杭?抑郁癥：秋冬,,,

18、圖14 某些疾病發(fā)作、惡化的晝夜節(jié)律,表7 可望進行時間治療的疾病,三、擇時用藥：合理用藥的新途徑,1. 擇時用藥：中醫(yī)治療學的重要原則 子午流注 冬病夏治 午時茶、雞鳴散、桂枝湯…,2. 按機體功能節(jié)律擇時用藥,糖皮質激素8：00一次用藥潰瘍病睡前用藥Ⅰ型糖尿病按血糖節(jié)律用藥,3. 按疾病節(jié)律擇時用藥,關節(jié)痛凌晨用藥強光照射治抑郁癥按細胞增殖周期抗癌“波浪式給藥”按免疫節(jié)律設計器官移植時間,4.按藥效-藥動-毒性節(jié)律

19、擇時用藥,四、時間藥理學：藥物評價的啟發(fā),毒性的晝夜節(jié)律變化 LD50晝夜波動藥動學的晝夜節(jié)律變化 穩(wěn)態(tài)水平不穩(wěn)藥效學的晝夜節(jié)律變化 觀測指標差異季節(jié)節(jié)律的影響,1. 時間因素對研究的影響,2. 授時因子的控制,光照、溫度、濕度進食進水：時間、質量、方式社會因素：群養(yǎng)、隔離、性別聲響、操作、電磁場、經緯度,平行對照、同步對照環(huán)境因素的周期變化可被生物感知并成為感知時間進程的信號,3. 新儀器、藥