藥理學(xué)抗惡性腫瘤藥物

1、抗惡性腫瘤藥物,Antineoplastic Agents,學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化 機(jī)制及共同的不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)癥及用藥原則。,,,Antineoplastic drugs,主要方法：手術(shù) 放療 化療

2、 生物治療 基因治療,化療藥對(duì)癌細(xì)胞選擇性低、毒性大,cancer chemotherapeutic agents,抗惡性腫瘤藥的三大發(fā)展趨勢(shì),從單一治療-------綜合治療 從單一藥物-------聯(lián)合用藥從姑息治療-------根治治療從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物靶向治療藥物,抗腫瘤藥物發(fā)展歷史,20世紀(jì)40年代 鹽酸氮芥治療淋巴瘤2

3、0世紀(jì)50年代 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶20世紀(jì)70年代 順鉑、阿霉素20世紀(jì)90年代 紫衫類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑21世紀(jì)初 靶向治療,化療藥物,傳統(tǒng)化療藥物 細(xì)胞毒類藥物,新型藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物新生血管生成抑制藥（Avastin）阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┠[瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包

4、裹、磁性）,一、抗腫瘤藥作用機(jī)制,（一）抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：,--與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活 --與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制藥物作用機(jī)制： 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、死亡,1.增殖細(xì)胞群---治療靶向 增長(zhǎng)迅速的腫瘤,其GF較大接近1,對(duì)藥物敏感。2.非增殖細(xì)胞群,腫瘤細(xì)胞的組成：,GF (growth

5、 fraction) 生長(zhǎng)比率: 增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群中的比率。,◆靜止（G0）期細(xì)胞 （復(fù)發(fā)的根源）◆無(wú)增殖力或已分化的細(xì)胞 ◆死亡細(xì)胞,1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期2.DNA合成期（S期）:DNA復(fù)制的時(shí)期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備4.絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二,G1---S---G2---M,增殖周期中的細(xì)胞分期,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué),,,（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制

6、,1.干擾核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。,2.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。,體外無(wú)效,第三代產(chǎn)品：奧沙利鉑 結(jié)腸直腸癌具有顯著活性,3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成。,周期非特異性藥物,4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：

7、 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。,藥物可通過(guò)補(bǔ)充或拮抗?調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。,5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡,如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、 選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬,二、抗腫瘤藥物的分類,周期非特異性藥物 對(duì)增殖周期各期,選擇特異性不強(qiáng),其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。,-----根據(jù)作用周期或時(shí)相分,,周期非特異性藥物,烷化劑：氮

8、芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、 柔紅霉素、多柔比星、 博萊霉素 。,周期特異性藥物,特異性地作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞, 量效曲線呈漸進(jìn)線型。作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿 作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇,其它,,⒈ 全身性腫瘤 如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤

9、 白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 2.某些化療效果好的實(shí)體瘤： 皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細(xì)胞肺癌。 3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療 4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法,三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征,?耐藥性?毒性反應(yīng)大,四、化療的存在的問(wèn)題,天然耐藥性（natural resistance）：對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如：處于非增

10、殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的 腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,五、耐藥性及耐藥機(jī)制,多藥耐藥性/多向耐藥性multidrug resistance，MDR/pleiotropic drug resistance 腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)

11、制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。多出現(xiàn)在天然來(lái)源的抗腫瘤藥物，如長(zhǎng)春堿、放線菌素D等。,五、耐藥性及耐藥機(jī)制,耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如Ｐ-糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。,3.改變代謝途徑：使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4.產(chǎn)生耐藥基因：其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，阻礙腫瘤細(xì)胞凋亡。,耐藥機(jī)制：,（一）近期毒性之一 共有的毒性反應(yīng) 1.骨髓毒

12、性——白細(xì)胞、血小板減少 特殊：激素，博來(lái)霉素，門(mén)冬酰氨酶 2.胃腸毒性—惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見(jiàn)） 3.毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),六、抗腫瘤藥的不良反應(yīng),,（二）近期毒性之二 特有的毒性反應(yīng),? 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 ? 呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX ? 肝臟毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、CTX、 鬼

13、臼毒素類 ? 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 ? 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門(mén)冬酰胺酶 ? 過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇,（三）遠(yuǎn)期毒性 不育、致突變、致畸、致癌：第二原發(fā)性腫瘤,一般原則：1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律 增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。,七、抗惡性腫瘤藥的用

14、藥原則,根據(jù)作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。,相反，對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。 待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。,2．從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮 不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效。,3．從藥物的毒性考慮 多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、

15、博來(lái)霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。,4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌---宜用氟尿嘧啶、塞替派、 環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌---博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤---環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,（1）序貫抑制: 使用周期特異和非特異性藥物； （2）同步化抑制: 序貫使用周期特異性藥物。,1. 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)機(jī)制：,2.生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制): 核酸合成(Doxorubicin)

16、 + 細(xì)胞毒(cyclophosphamide)?DNA修復(fù)?,3. 毒性反應(yīng): 合用激素,長(zhǎng)春新堿,博來(lái)霉素?骨髓抑制?,4. 抗癌譜：消化道腺癌?5-FU; 鱗癌?MTX 骨肉瘤?Doxo （阿霉素）,小 結(jié),腫瘤的生物治療,一． 細(xì)胞因子技術(shù)二． 過(guò)繼免疫療法三． 單克隆抗體及其

17、偶聯(lián)物技術(shù)四．腫瘤疫苗的技術(shù)五．基因治療,,單克隆抗體靶向蛋白酪氨酸激酶抑制藥多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥B-RAF抑制藥MEK抑制藥BRCA1/2抑制藥ALK抑制藥靶向腫瘤血管的抑制藥,分子靶向抗腫瘤藥物,血管新生基質(zhì)金屬蛋白酶胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 蛋白酪氨酸激酶 絲/蘇氨酸蛋白激酶 PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路細(xì)胞周期蛋白,與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的新靶點(diǎn),細(xì)胞凋亡組蛋白去乙?；?

18、 （表觀遺傳修飾系統(tǒng)）泛素化蛋白酶體系統(tǒng)DNA損傷修復(fù)和端粒酶腫瘤代謝,靶向表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制藥,易瑞沙（Iressa，吉非替尼，gefitinib） 表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI）,競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞,The End,腫瘤的生物治療,二． 過(guò)繼免疫療法腫瘤的免疫主要是細(xì)胞免疫。輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞不僅可糾正細(xì)胞免

19、疫功能低下，并且可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用。輸注的細(xì)胞主要包括淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL細(xì)胞）。目前應(yīng)用較多的是IL-2/LAK療法。目前臨床主要用于全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤和癌性胸水、頭頸部癌，肝癌，膀胱癌等。,腫瘤的生物治療,一． 細(xì)胞因子技術(shù) 細(xì)胞因子是指一類由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性多功能蛋白多

20、肽。常見(jiàn)的細(xì)胞因子包括干擾素（IFN），白細(xì)胞介素（IL），腫瘤壞死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。干擾素和白細(xì)胞介素是目前最常用的細(xì)胞因子。,腫瘤的生物治療,三． 單克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)     即目前的“生物導(dǎo)彈”療法，利用單克隆抗體為特異性導(dǎo)向載體。將與之結(jié)合的放射性標(biāo)志?？拱┧幬?、毒物、酶等攜至腫瘤部位。選擇性的殺傷腫瘤組織而對(duì)正常組織

21、影響很小或沒(méi)有。雙特異性抗體技術(shù)（BSAB），即將抗腫瘤細(xì)胞的單抗與抗免疫細(xì)胞的單抗結(jié)合。一方面可以自動(dòng)尋找腫瘤細(xì)胞，另一方面將免疫細(xì)胞帶到腫瘤處。可以提高腫瘤殺傷細(xì)胞的殺傷腫瘤作用。,腫瘤的生物治療,四．腫瘤疫苗的技術(shù) 用腫瘤細(xì)胞或其提取物對(duì)癌癥患者進(jìn)行主動(dòng)特異性免疫療法。腫瘤免疫技術(shù)主要面臨的問(wèn)題是腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞抗原特異性差,機(jī)體免疫系統(tǒng)難以識(shí)別。因此也很難將腫瘤作為“外來(lái)異物”排斥。這是腫瘤研究的難題，

22、目前正在朝這方面努力。,腫瘤的生物治療,五．基因治療 一類為替代或添加技術(shù)。即將治療基因用各種方法送入腫瘤或正常細(xì)胞?？梢允且职┗蚧蛘T使腫瘤死亡的基因。也可以是各種細(xì)胞因子或免疫原性基因。如將多種抑癌基因或凋亡誘導(dǎo)基因?qū)爰?xì)胞原可以抑制腫瘤生長(zhǎng)或凋亡。另一類為基因或其它物的封閉技術(shù)。如反義基因技術(shù)，核酸技術(shù)，RNA干涉技術(shù)，可以封閉或降解基因或其產(chǎn)物以達(dá)到治療目的，目前常用的有利用以上技術(shù)封閉過(guò)度表達(dá)的癌基因及其產(chǎn)物。腫瘤耐藥基