抗惡性腫瘤藥的臨床應用

1、,,第三十三章 抗惡性腫瘤藥的臨床應用,關于腫瘤，有文字記載即有腫瘤的敘述，早在中國的殷朝甲骨文即有“瘤”字出現(xiàn)，《黃帝內經》這一書中即有不少腫瘤疾病的記載，如“乳巖”等。而“癌”字的最早出現(xiàn)是在中國宋代（1171年）東軒居士的《衛(wèi)濟室書》這一部論著中。在西方國家cancer（癌）這單詞的出現(xiàn)較medicine（醫(yī)學）為早，cancer這單詞的來源是源于crab（蟹）。而科學的腫瘤學的建立是基于19世紀顯微鏡出現(xiàn)以后，隨著病理學的

2、發(fā)展而發(fā)展，現(xiàn)代治療腫瘤的三大法寶，即手術、化療、放療均建立于19世紀末及20世紀初。就手術而言，在我國古代即有簡單的腫瘤手術，如三國時代的華佗（發(fā)明華佗麻沸散）就能進行一些體表腫瘤的切除。,腫瘤學的發(fā)展史,1809 年mcdowell行卵巢腫瘤切除術1881 年billroth行胃癌切除術1890 年halstead行乳癌根治術1908 年miles行腹會陰直腸癌切除術1935 年whipple行胰腺腫瘤的胰十二指腸切除術

3、就放療而言：curie發(fā)現(xiàn)鐳元素，并于20世紀初應用于臨床就化療而言：砷劑最早應用于治療白血病。,而在西方國家：,第一節(jié) 概述,惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領域內主要研究的課題之一。,一、概況,發(fā)病因素包括內源性與外源性兩類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生

4、活條件密切相關，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質、激素水平以及DNA損傷修復能力等。,目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術切除、放射治療和化學治療等方法相結合的綜合治療。手術切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,二、治療方法,三、腫瘤的三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）增殖細胞群生

5、長比率處于靜止期（G0期）的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害,四、惡性腫瘤細胞的特點,增殖失控侵略性生長轉移,增殖細胞群：能夠按指數(shù)進行分裂增殖的細胞群。生長比率growth fraction：GF，處于按指數(shù)進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應越敏感。一般早期腫瘤GF值大。 大部分藥物是作用于抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細胞，如骨髓、損傷修復系統(tǒng)，抑制生長，導致

6、不育，脫發(fā)，或致畸。,五、按腫瘤細胞群作用的藥物分類,抗惡性腫瘤藥對腫瘤細胞增殖動力學的影響,根據(jù)各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）,直接破壞DNA結構以及影響其復制或轉錄功能的藥物，如烷

7、化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物，能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。此類藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，能迅速殺死腫瘤細胞。劑量反應曲線接近直線，在機體能耐受的毒性限度內，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。,周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,僅對增殖周期中的某些時相敏感、對靜止期-G0期細胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細胞的長春堿類藥物等。此類藥物對腫瘤細

8、胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應曲線是一條漸進線，即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應不再增加。,非細胞毒類抗腫瘤藥,改變激素失調狀態(tài)的激素或者拮抗藥以細胞分子信號為靶點的蛋白絡氨酸激酶抑制劑等單克隆抗體血管生成抑制劑促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化誘導劑等,耐藥性,天然耐藥性：腫瘤細胞初始對藥物不敏感；獲得性耐藥：腫瘤細胞對原來敏感的藥物，治療一段時間后才產生不敏感的現(xiàn)象；,耐藥性,腫瘤治

9、療常見多藥耐藥：腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。共同特性：親脂性藥物，分子量在300-900kD之間；藥物進入細胞采用被動擴散的方式；藥物在耐藥細胞中的集聚比敏感細胞少，該濃度下不足以產生細胞毒作用；耐藥細胞膜上多出現(xiàn)P糖蛋白。,耐藥性-不同藥物耐藥機制不同，同種藥物存在多種耐藥機制,機制：藥物轉運或攝取障礙；藥物活化障礙；靶酶質或量的改變；藥物入胞后產生新的代謝途徑

10、；分解酶的增加；修復機制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得細胞排出藥物增多；---P糖蛋白DNA鏈間或鏈內的交聯(lián)減少,第二節(jié) 常用抗腫瘤藥的作用與應用特點,一、干擾核酸生物合成的藥物二、直接影響和破壞DNA結構和功能的藥物三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物四、抑制蛋白質合成與功能的藥物五、其他（如腫瘤的生物治療等）,細胞毒類,一、影響核酸生物合成的藥物,干擾核酸代謝的藥物（5種）：S期二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤；

11、嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-MP；胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,,,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化學結構與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。此外，阻止嘌呤核苷酸的合成，干預蛋白質的合成。細胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質的合成，延緩G1-S期

12、，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,二氫葉酸還原酶抑制劑,臨床應用：急性白血病：0.1 mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥；其他：鞘內注射-中樞神經系統(tǒng)白血病預防及緩解,不良反應：消化道癥狀：口腔炎、胃炎等骨髓抑制：白細胞、血小板下降，嚴重可致全血下降 肌注-甲酰四氫葉酸鈣肝、腎功能損害畸胎、死胎,,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物

13、，抗嘌呤藥。在體內在次黃嘌呤鳥苷酸轉移酶作用下轉變?yōu)榱虼≤账幔柚辜≤账徂D變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對S期有效，對G1期有延緩作用。對兒童急性淋巴細胞白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,嘌呤核苷酸互變抑制劑,藥理作用：胸

14、苷酸合成酶抑制劑，S期特異性抗嘧啶藥。在細胞內轉化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP ），從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷后，以偽代謝產物形式摻入RNA中，干擾蛋白質合成，對其它各期細胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,胸苷酸合成酶抑制劑,臨床應用及不良反應：對多種腫瘤有效，特別是對消化道

15、癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應主要為胃腸道反應，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。,羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于其急變。對轉移性黑色素瘤也

16、有暫時緩解作用?？梢允悄[瘤細胞集中在G1期，常作為同步化療藥物（G1）以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。不良反應主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應?？芍禄?，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。,核苷酸還原酶抑制劑,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復制，使細胞死亡。作用于S期，還可延緩G1期細胞進入S期。代謝：主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

17、治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病。不良反應：骨髓抑制、胃腸道反應,DNA多聚酶抑制劑,烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；破壞DNA的鉑類化合物：順鉑破壞DNA的抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿類,,直接影響和破壞DNA結構和功能的藥物,烷化劑,烷化劑：高度活潑的化合物，分子中含有一個或兩個烷基。所含烷基能夠與細胞的DNA、RNA或蛋白中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，

18、在下一次復制時，又可使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害，嚴重可致細胞死忙。 但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細胞的同時，對增生較快的正常細胞例如骨髓細胞，腸上皮細胞等也同樣產生抑制，有較嚴重的毒副作用。 烷化劑按化學結構可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。,藥理作用：氮芥與磷酸胺基結合形成的化合物，在體外無活性。在體內經肝細胞色素P450氧化、裂環(huán)

19、生成中間產物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細胞內，分解出有強效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,烷化劑,臨床應用：對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多

20、發(fā)性骨髓瘤和神經母細胞瘤等均有一定療效。,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）,金屬配合物，二價鉑+氯原子+兩個氨基先解離氯，而后與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對睪丸腫瘤與BLM及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經癥狀。,破壞DNA的鉑類化合物,絲裂霉素C（mitomyci

21、n C, MMC）,化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結?？梢种艱NA復制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物?？捎糜谖浮⒎?、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應：骨髓抑制、消化道反應。,破壞DNA的抗生素類,博來霉素（bleomycin, BLM）,含多種多肽的復合抗生素，主成分A2。能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復制，干擾細

22、胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，G2期作用較強。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。 不良反應，肺毒性。,破壞DNA的抗生素類,喜樹堿類,喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxy camptothecine）是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)

23、，破壞DNA結構，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉變。,拓撲異構酶抑制劑,喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應主要有胃腸道反應、骨髓抑制和血尿 ，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應較輕。,放線菌素；阿霉素；,三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物,周期非特異性藥物。插入DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基

24、對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進阻礙RNA多聚酶（轉錄酶）的功能，阻止RNA特別是mRNA和蛋白質的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時期，故最敏感。臨床應用：抗瘤譜較窄，對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤等較好。和放療聯(lián)合應用，提高腫瘤對放射線的敏感性。不良反應：消化道反應：惡心、嘔吐、口腔炎等；骨髓抑制：血小板及全血細胞；脫發(fā)、皮炎和畸胎等。,放線菌素D（dactinomycin, DACT）,蒽環(huán)類

25、抗生素，能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復制。屬周期非特異性藥物，其中S期較敏感。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于對多種抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應：心臟毒性-心肌退行性病變和心肌間質水腫；此外，還有骨髓抑制、消化道反應、皮膚色素沉著及脫發(fā)等。,阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM）

26、,干擾氨基酸供應的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；微管蛋白活性抑制劑：長春堿；,,四、抑制蛋白質合成的藥物,L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病。常見的不良反應有胃腸道反應及精神癥

27、狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應，應作皮試。,干擾氨基酸供應的藥物,從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結合并無阻抑作用。對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應：白細胞減少及胃腸道反應，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯堿（harringtonine）,干擾核蛋白體

28、功能的藥物,長春堿類,主要有長春堿（vinblastin, VLB）及長春新堿（vincristin, VCR），它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿?？墒辜毎薪z分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。,微管蛋白活性抑制劑,VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜

29、上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經癥狀。靜脈注射因刺激導致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經炎等。,鬼臼毒素類,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podoph

30、yllus emodii Wall）的有效成分，經改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構酶，阻止DNA復制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應。,其他,調節(jié)體內激素平衡：

31、糖皮質激素、雌激素等； 分子靶向藥物：利妥昔單抗（CD20）、貝伐珠單抗（VEGF）等； 其它：恩度（抑制內皮細胞增殖、遷移；先聲藥業(yè)）。,,目前，化療藥物的應用使惡性腫瘤患者的生活質量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應多而嚴重、可產生耐藥性等缺點。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應及耐

32、藥性的發(fā)生。,五、腫瘤生物治療,隨著惡性腫瘤病理機制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細胞的誘導分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細胞膜磷脂代謝藥物、拓撲異構酶抑制劑等方面進行了不少工作，并取得了進展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長抑制劑的研究亦在進行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉移酶等作為靶點，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。,腫瘤生物治療主要策略：,1. 增

33、強機體抗腫瘤免疫；2. 誘導腫瘤細胞凋亡；3. 抑制腫瘤血管的形成；4. 提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復。,第三節(jié) 常用抗腫瘤藥物的合理應用,（一）大劑量間隙給藥（二）短期連續(xù)給藥（三）序貫給藥（四）同步化給藥,一、給藥方法的選擇,在決定惡性腫瘤化學治療方案的一般方法中有3個原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應用的聯(lián)合療法。大劑量更有效

34、，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應用，如手術和放療。,二、聯(lián)合用藥的選擇,,另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗惡性腫瘤藥物應用的一般原則如下：招募作用增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動G0期細胞進入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。,,對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周

35、期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。同步化作用采用細胞周期特異性藥物（如羥基脲），將細胞阻滯于某一時相（如G1期），待藥物消失后，細胞同時進入下一時相，再用作用于后一時相的藥物，殺死腫瘤細胞。,,從抗腫瘤藥物的作用機制考慮，不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降

36、低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,細胞周期非特異性藥物：能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞的藥物。如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等。細胞周期特異性藥物：僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細胞不敏感的藥物。如抗代謝藥（S）、長春堿（M）等。 G1、S、G2及