逆轉惡性腫瘤多藥耐藥性的臨床與實驗研究.pdf

1、提要Y《04‘80為了研究逆轉湯、低劑量壞孢菌素A(CsA)逆轉惡性腫瘤多藥耐藥性(HDR)的療效及毒性，本課題采用免疫組化力‘法檢測102例晚期肺癌和乳腺癌患者腫瘤組織P—gP、MRP、LRP、GST的表達，將陽性表達忠者隨機分組。時照組、逆轉湯組、CsA組，所有患者接受至少2個周期化療，逆轉湯組患者在化療前3天和化療同時服用逆轉湯，CsA組在化療前一天和化療同時服用CsA，刺量為6mg／kg／d，結果示逆轉湯組化療有效率為50o％，

2、CsA組為538％，對照組20o％：逆轉湯組和CsA組有效率明顯高于對照組(PO05)。逆轉湯組生活質量、體重變化、化療的毒副作用反應及免疫功能方面均與CsA組、對照組有顯著差異(PO05)∥臨床研究表明逆轉湯和CsA對化療有同樣的增敏作用，逆轉湯能夠提高患者生活質量，降低化療的毒副反應，調節(jié)T細胞亞群的失衡：而CsA則無此功效。本研究進一步對耐藥細胞株探討了逆轉湯和CsA的逆轉作用及其作用機制。本研究既采用逆轉湯提取液直接加入到細胞培

3、養(yǎng)體系中的方法，又采用了血清藥理學方法，與MCF，／ADM細胞共同孵育。MTT結果顯示逆轉湯提取液及其含藥血清和低劑量CsA及含藥血清均有逆轉MCF，／ADM細胞多藥耐藥性的作用，此逆轉作用可經(jīng)口服藥物在體內實現(xiàn)，在一定濃度范圍內呈劑量依賴關系。流式細胞儀測定結果提示逆轉湯逆轉6MDR的作用機制主要通過降低P—gp的表達來實現(xiàn)。本研究為逆轉湯的臨床應用提供丁可靠的臨床及實驗依掘。L，、／、關鍵詞：腫瘤多鮪耐約性逆轉湯／血清；強學環(huán)孢菌素

4、AlICF，／ADM細胞轉逆轉。，矗—。：引言腫瘤細胞對抗癌藥物產(chǎn)生多約耐藥性(multjdrugresistance，MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因，也是化學療法介入腫瘤治療以來一直懸而未決的重要問題。M腓是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時，對其他結構和機制不同的藥物也產(chǎn)生王耐藥性∞]。MDR的發(fā)生機制很復雜，其中多藥耐藥(mdr])基因編碼的p一糖蛋白(pglycoprotein，pgP)高表達為其主要機制”]。此外，多藥耐藥

5、相關蛋白”1、肺耐藥蛋白[11、DNA拓撲異構酶IPl、谷胱甘肽s轉移酶[71和DNA修復機制∞3等都參與了耐藥的發(fā)牛。因此如何克服MDR，探尋可逆轉或降低腫瘤耐藥性的“化療增敏劑”或逆轉劑，以提高現(xiàn)有抗癌藥物的療效，控制腫瘤復發(fā)，最終使患者獲得治愈，提高腫瘤病人的生存率，己成為當日口研究的重要課題。自Tsurno等舊1報道異博定(verapami1，VRP)具有逆轉腫瘤細胞耐藥性以來，相繼發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢菌素、三氟拉嗪、三苯氧胺等數(shù)種化學增

6、敏劑，但它們因具有心血管毒性、腎毒性、免疫抑制及骨髓毒性等而使其臨床應用受到限制。近年來，國內外已有環(huán)孢菌素A(CyclosporinA，CsA)逆轉血液惡性腫瘤MDR的報道1”、“‘，總有效率為70％左右。國外有人也進行了CsA逆轉實體惡性腫瘤MDR的I、II臨床試驗““‘3’“j，所用劑量為8～16mg／kg／d，但其副作用較大，患者多不能接受。目前國內尚未見相關報道。因此，篩選高效、低毒的逆轉劑勢在必行。中藥的資源豐富，至今已達一

7、萬余種，藥理作用廣泛，而且許多中藥本身即有抗癌作用，提示在中藥中篩選MDR逆轉劑具有很大的優(yōu)勢。本課題采用中西醫(yī)結合的方法，根據(jù)腫瘤晚期患者在化療中常表現(xiàn)脾、腎虛證，擬定健脾補腎攻邪解毒、扶正尉本之逆轉湯，對MDR陽性患者隨機分組，在化療同時服用逆轉湯或低劑量CsA，觀察并比較其臨床療效、毒性及對免疫功能的影響，并對耐藥細胞株進行體外逆轉MDR的研究，其目的在于從臨床研究和實驗研究兩方面進一步驗證逆轉湯和低劑量CsA逆轉惡性腫瘤MDR的