RNA干擾逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文RNA干擾逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究姓名：魏軍民申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：血液病學(xué)指導(dǎo)教師：侯明20050101山東大學(xué)博十學(xué)位論文RNA干擾逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生魏軍民博士生導(dǎo)師侯明中文摘要腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性是化療失敗的一個(gè)主要原因。多藥耐藥性(multidrugresistanceMDR)是腫瘤細(xì)胞引起抗藥性的最主要的原因，MDR基因編碼的產(chǎn)物p糖蛋(permaeability

2、—glycopritein，pgp)，是一類特殊的跨膜蛋白質(zhì)，它可以將已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低。傳統(tǒng)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白潤(rùn)節(jié)劑環(huán)胞霉素A、鈣通道阻滯劑如異搏定等，由于嚴(yán)重的毒副反應(yīng)而限制了其臨床應(yīng)用。探討通過特異性封閉MDR一1基因，抑制MDR1mRNA的表達(dá)，使p—gp合成減少，達(dá)到逆轉(zhuǎn)MDR的目的，是MDR1治療研究的熱點(diǎn)。目前MDR基因治療的策略主要有：反義脫氧寡核苷酸(antisenseoJogodeoxyr

3、ibonucIeotidesASODN)、核酶技術(shù)、反義RNA技術(shù)。RNAi(RNAinterference)技術(shù)誕生以來，作為基因沉默的一種新技術(shù)，不僅用于基因功能分析，而且作為基因治療一種方法，RNAi技術(shù)在病毒學(xué)及腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域均獲得較大進(jìn)展。RNA干擾的基本原理是將與mRNA對(duì)應(yīng)的J下義RNA和反義RNA組成的雙鏈RNA(dsRNA)導(dǎo)入細(xì)胞，可以使mRNA發(fā)生特異性的降解，導(dǎo)致其相應(yīng)的基因沉默。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)帝lJ(po