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文檔簡介
1、抗惡性腫瘤藥,1,大學課件,惡性腫瘤 Malignant neoplasm,2,惡性腫瘤 Malignant neoplasm,惡性腫瘤:機體細胞異常增殖失控無限增殖侵襲轉移新生血管…,3,Cancer chemotherapy,治療措施:Surgical excision;Irradiation;Chemotherapy;Immunotherapy;,4,腫瘤細胞群:兩種細胞,增殖細胞群; 生長比率(gr
2、owth fraction,GF) : 越大,藥物治療效果越好非增殖細胞群:處于G0期的細胞——復發(fā);Cell cycle non-specific drugs增殖期及G0期都有效。隨著劑量的增加,療效越好Cell cycle specific drugs增殖期某一期有效。如抗代謝藥—S期;長春堿-M期。達到一定劑量后,不再有更多的細胞被殺死,5,DNA synthesis,Synthesis of components
3、for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,6,Anticancer drugs (I),1、影響核酸生物合成的藥物:S期 又稱抗代謝藥,屬于細胞周期特異性藥物胸苷酸合成酶抑制劑:5-F
4、U;嘌呤核苷酸互變抑制劑:6-MP;二氫葉酸還原酶抑制劑:甲氨喋呤(MTX);DNA多聚酶抑制劑:阿糖胞苷(Ara-c);核苷酸還原酶抑制劑:羥基脲(HU);,7,Anticancer drugs(II),2、直接破壞DNA并影響DNA功能的藥物烷化劑:氮芥;環(huán)磷酰胺(CTX);抗生素類:絲裂霉素(MMC);博來霉素(BLM);順鉑(DDP)拓撲異構酶抑制劑:喜樹堿、依托泊苷(VP16),8,Anticancer dru
5、gs(III),3、干擾轉錄,阻止RNA合成抗生素類:放線菌素D;蒽環(huán)類:柔紅霉素;阿霉素(多柔比星,ADM),9,Anticancer drugs(IV),4、影響蛋白合成與功能的藥物1、阻止微管蛋白裝配,從而阻止有絲分裂:長春堿類和紫杉醇類; 2、干擾核蛋白體功能的藥物:三尖杉酯堿; 3、干擾氨基酸供應的藥物:L-門冬酰胺酶;,10,Anticancer drugs (V),5、影響激素平衡的藥物:糖皮質激
6、素;雄激素;雌激素,11,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白質,酶,微管,6-MT:抑制嘌呤合成;抑制核苷酸轉化,MTX:抑制嘌呤合成;抑制dTMP合成,Ara-C:抑制DNA多聚酶;抑制RNA功能,門冬酰胺酶:門冬酰胺脫氨基;抑制蛋白質合成,5-FU:抑制dTMP合成,博來霉素:破壞DNA,阻止修復,烷化劑、絲裂霉素、順鉑:與DNA交叉聯(lián)結,長
7、春堿:抑制微管的功能,放線菌素-D:插入DNA;抑制RNA合成,依托泊苷:抑制DNA拓樸酶II;阿霉素:抑制RNA合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,返回,返回2,12,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR:二氫葉酸還原酶,MTX,返回,5-FU,,,,13,DNA的合成與部分藥物的作用,胞苷酸CMP,肌苷酸IMP,腺苷酸AMP,鳥苷酸GMP,脫氧尿苷酸dUMP,脫氧胸苷酸dTMP,脫氧胞苷酸dCMP,脫氧腺苷酸dAM
8、P,脫氧鳥苷酸dGMP,,,,,,,5-FU,羥基脲,6-MP,,DNA,,多聚酶,阿糖胞苷,核苷酸還原酶,胸苷酸合成酶,返回,14,,6、特異性酶及受體的抑制或阻斷:酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼,表皮生長因子受體抑制劑曲妥珠單抗7、誘導細胞分化:維A酸,15,抗惡性腫瘤藥的毒性反應,近期毒性 發(fā)生于增殖迅速的組織,如骨髓抑制、消化道反應和脫發(fā)遠期毒性 如二期腫瘤、不育和致畸,16,抗腫瘤藥物應用原則(一)給藥方法
9、聯(lián)合用藥、大劑量間歇療法、藥物治療和局部治療聯(lián)合應用,17,,(二)從細胞增殖動力學考慮招募作用(recruitment) 即設計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫應用方法,驅動更多的G0期細胞進入增殖周期,以增加腫瘤細胞殺滅數量。 策略:對增長緩慢的實體瘤,先用周期非特異性藥物殺滅瘤細胞,使瘤體縮小,驅使G0期瘤細胞進入增殖周期,再用周期特異性藥物殺滅 對增長快的腫瘤,先用周期特異性藥物
10、,再用周期非特異性藥物,待G0期進入周期,重復療程選擇的依據:GF,18,2.同步化(synchronization) 先用周期特異性藥物將瘤細胞阻滯在某一期,待藥物作用消失后,瘤細胞同步進入下一期,再給予作用于下一時相的藥物(三)聯(lián)合應用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物 使用兩種藥物同時作用于一個線性代謝過程前后兩種不同靶點(四)減少毒性重疊,降低藥物毒性。 潑尼松、常春新堿、博來霉素骨髓抑
11、制較少。甲酰四氫葉酸鈣減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性,巰乙磺酸鈉減輕環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎。,19,(五)根據藥物抗腫瘤譜選擇藥物 胃腸道腫瘤:氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲 磷癌:博來霉素、甲氨蝶呤 肉瘤:環(huán)磷酰胺、順氯氨鉑、阿霉素 骨肉瘤:阿霉素、甲氨蝶呤、甲酰四氫葉酸鈣 腦腫瘤:甲環(huán)亞硝脲、羥基脲,20,五、 常用抗腫瘤藥物,甲氨蝶呤(MTX)二氫葉酸還原酶抑制劑;強細胞免疫抑制劑對兒童急性白血病療
12、效顯著可以加用甲酰四氫葉酸減輕骨髓抑制反應阿糖胞苷(Ara-C)DNA多聚酶抑制劑急性粒細胞白血病,單核細胞白血病療效好,21,,氟尿嘧啶(5-FU)在體內轉變?yōu)?F-dUMP,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止dUMP轉變?yōu)閐TMP,從而影響DNA合成。對消化系統(tǒng)癌和乳腺癌效果較好。,22,烷化劑:環(huán)磷酰胺 屬周期非特異性藥物;有免疫抑制作用 對惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經母細胞瘤療效好 在體內轉
13、化為磷酰胺氮芥產生效果。代謝產物丙烯醛會引起化學性膀胱炎,巰乙磺酸鈉減輕環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎。多柔比星ADM 臨床應用廣泛:急性白血病、惡性淋巴瘤、大多數實體癌 主要不良反應是骨髓抑制、心臟毒性,23,長春堿(VLB)干擾癌細胞有絲分裂,M期特異性藥物主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌;與其他抗癌藥合用治療多種腫瘤骨髓抑制、脫發(fā)、外周神經炎、局部組織壞死激素類:腎上腺皮質激素快速抑制溶解淋巴細
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