腫瘤藥理學2015

1、腫瘤藥理學,趙秀梅天津市醫(yī)藥科學研究所 2015年6月27日,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1章 惡性腫瘤的病因?qū)W及發(fā)病機制1.1 惡性腫瘤的致病因素1.1.1 外界致癌因素（1）化學致癌因素 （2）物理致癌因素（

2、3）生物致癌因素,,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1章 惡性腫瘤的病因?qū)W及發(fā)病機制1.1 惡性腫瘤的致病因素1.1.2 機體致癌因素（1）遺傳因素（2）性別和年齡因素（3）生活因素等,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第2章 癌基因與抑癌基因 2.1 癌基因與抑癌基因的基礎知識 （1）癌基因是一類在正常情況下對細胞的增殖有正調(diào)控作用的基因，是細胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成部分。根據(jù)其來源可以分為兩類：病毒癌基因和細胞癌基因

3、。 （2）抑癌基因或腫瘤抑制基因又稱為抗癌基因，是能夠抑制細胞癌基因活性的一類基因。,2.2 癌基因、抑癌基因與腫瘤 癌基因的激活和抑癌基因的失活最終會導致細胞分裂的失控，從而導致腫瘤的發(fā)生。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第3章 信號傳導與腫瘤 3.1 信號傳導的基礎知識 細胞信號通路指細胞接受外界信號，通過一整套特定的機制，將胞外信號轉(zhuǎn)導為胞內(nèi)信號，最

4、終調(diào)節(jié)特定基因表達，并引起細胞的應答反應。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,3.2 信號傳導的主要途徑（1）膜受體介導的信號傳導途徑 包括：離子通道受體；G蛋白受體；酶偶聯(lián)型受體。 （2）細胞內(nèi)受體介導的信號傳導途徑 本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,3.3 信號傳導與腫瘤 細胞的正常生長與增殖是由兩大類基因來調(diào)控的，一類是正調(diào)節(jié)信號：促進細

5、胞生長和增殖，并阻止其發(fā)生終末分化，調(diào)控失常時表現(xiàn)為腫瘤細胞的惡性生長，現(xiàn)已知多數(shù)癌基因起這一作用；另一類為負調(diào)節(jié)信號：抑制增殖，促進分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因則在這方面發(fā)揮作用。這兩類信號在細胞內(nèi)產(chǎn)生的效應相互拮抗，相互平衡，對正常細胞的生長、增殖和衰亡進行精確地調(diào)控。當這兩類基因中任何一種或它們共同的變化，即有可能引起細胞增殖失控導致腫瘤的發(fā)生。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第4章 細胞周期與腫瘤 4.1 細胞周期

6、基礎知識 （1）細胞周期的主要特征（2）細胞周期檢驗點 ① G1/S期檢驗點； ② S期檢驗點； ③ G2/M期檢驗點； ④ 中/后期檢驗點，又稱紡錘體組裝檢驗點。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,4.2 細胞周期與腫瘤 人類腫瘤的發(fā)生與癌基因的激活和抑癌基因的失活有關，而現(xiàn)已知癌基因和抑癌基因作用的歸結(jié)點均在于對細胞周期的調(diào)控。腫瘤細胞周期

7、調(diào)控失常多表現(xiàn)為其正調(diào)節(jié)作用的細胞周期蛋白過度表達，而發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用的細胞周期蛋白激酶抑制因子卻常常失活。 腫瘤是一類以細胞生長和增殖失控為主要特征的疾病，細胞在增殖、分化和凋亡的異常都參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中細胞周期紊亂是腫瘤最主要的發(fā)生機制。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第5章 細胞凋亡與腫瘤 5.1 細胞凋亡的基礎知識 細胞凋亡是在一定的生理或病理條件下細胞內(nèi)特定的“自殺”程序啟

8、動后引起的細胞程序性死亡。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,5.2 細胞凋亡與腫瘤 ①基因水平上誘導凋亡基因如p53、bax、c-myc等失活以及抑制凋亡基因過度表達； ②機體免疫反應誘導腫瘤細胞凋亡的功能不全； ③宿主因子如細胞黏附分子、腫瘤生長因子等抑制腫瘤細胞凋亡； ④前癌細胞凋亡機制不全。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第6章 端粒酶與腫瘤 6.1 端粒酶的基礎知識 （1）端粒的概念

9、 端粒(telomere)是真核細胞線形染色體末端由DNA與調(diào)節(jié)蛋白組成的一種特殊結(jié)構，可防止染色體末端降解、融合，從而起到保護染色體完整性、維持細胞穩(wěn)定性的作用。,（2）端粒酶的組成 人端粒酶主要由三部分組成：端粒酶RNA組分(hTR)、端粒酶催化亞基(hTERT)以及端粒酶相關蛋白(TPl／TLPl)。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,6.2 端粒酶與腫瘤 正常細胞的分裂次數(shù)是有限的，由細胞

10、分裂次數(shù)決定，即“Hayflick界限”。 端粒酶的激活是細胞走向永生化的必要途徑，而永生化又被認為是腫瘤惡化的必要步驟。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第7章 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 7.1 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎知識 （1） 腫瘤侵襲(tumor invasion) 是指惡性腫瘤細胞離開原發(fā)生長部位，突破基底膜和細胞外基質(zhì)構成的屏障，侵犯毗鄰的正常組織，腫

11、瘤侵襲的組織發(fā)生變性和壞死。侵襲可分為兩大類，即原發(fā)性侵襲和繼發(fā)性侵襲。,（2）腫瘤轉(zhuǎn)移(tumor metastasis) 是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，侵入淋巴管、血管或體腔，至靶組織或靶器官，長出與原發(fā)瘤不相連續(xù)而組織學類型相同的腫瘤。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第8章 血管生成與腫瘤 8.1 血管生成的

12、基礎知識 是指源于已經(jīng)存在的毛細血管和毛細血管后靜脈的新生毛細血管生成。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,8.2 血管生成與腫瘤腫瘤的血管生成基本步驟為：①腫瘤血管生成因子與血管生成抑制因子失衡，血管生成表型(angiogenic phenotype)形成；②血管內(nèi)皮基底膜的降解；③內(nèi)皮細胞向腫瘤組織遷移及在遷移中增殖；④內(nèi)皮細胞管道化、分支化形成血管環(huán)；⑤形成新的基底膜。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論

13、,第9章 多藥耐藥與腫瘤 9.1 多藥耐藥的基礎知識 多藥耐藥(MDR)是指細胞對一種藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，對未接觸過的、結(jié)構無關的、機制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性。,9.2 多藥耐藥與腫瘤 形成機制： ①藥物的轉(zhuǎn)運或攝取障礙；②藥物的活化障礙； ③靶酶質(zhì)和量的改變；④藥物入胞后產(chǎn)生新的代謝途徑；⑤分解酶的增加；⑥修復機制增加；⑦由于特殊的膜糖蛋白的增加，使細胞排出的藥物增多；⑧DN

14、A鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)減少。,第1部分 腫瘤藥理學的基礎理論,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第10章 抗腫瘤藥物的分類及藥理作用第11章 抗腫瘤藥物的不良反應第12章 影響抗腫瘤藥物療效的因素,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第10章 抗腫瘤藥物的分類及藥理作用10.1 烷化劑10.2 抗代謝藥10.3 激素類抗腫瘤藥物10.4 鉑類配合物及其他作用于DNA的藥物10.5 抗腫瘤抗生素10.6 生物反應調(diào)節(jié)劑10.7 植物

15、來源的抗腫瘤藥,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.1 烷化劑 也稱烴化劑，是一類化學性質(zhì)很活躍的化合物，是第一類用于治療惡性腫瘤的化療藥物，自1942年應用氮芥治療惡性淋巴瘤以來，烷化劑的基礎理論和臨床應用研究得到迅速發(fā)展，成為腫瘤化療藥物中重要的一類藥物。,（1）烷化劑的分類 ①氮芥類：常用的有氮芥、環(huán)磷酰胺類、苯丁酸氮芥、苯丙酸氮芥類。 ②乙烯亞胺類：常用的有噻替派、二亞胺醌。 ③亞

16、硝脲類：常用的有卡莫司汀、洛莫司汀、甲基環(huán)己亞硝脲等。 ④甲烷磺酸酯類：白消安等。 ， ⑤環(huán)氧化物：二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、二去氫衛(wèi)矛醇等。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（2）烷化劑的主要抗腫瘤藥理作用機制 屬周期非特異性藥物，對G1、S、G2、M期細胞以及Go期細胞均有作用。多核苷酸最易受到烷化劑的烷化，因而烷化劑對G1、G2期及S期的作用更為明顯，并能影響S期向G1期過渡。,第2部分

17、抗腫瘤藥物的藥理作用,10.2 抗代謝藥 是一類能干擾細胞代謝過程的藥物。其化學結(jié)構往往與核酸代謝的葉酸、嘧啶、嘌呤等相類似，可以通過特異性對抗而干擾核酸代謝，從而在體內(nèi)與代謝物產(chǎn)生特異性、競爭性拮抗。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（1）抗代謝藥的分類。 ①抗葉酸類：甲氨蝶呤、三甲氧苯胺喹唑啉、乙基去氮氨蝶呤等。 ②抗嘧啶類：氟尿嘧啶及其衍生物、阿糖胞苷、氮雜胞苷等。 ③抗嘌呤類：6-巰基

18、嘌呤、6-硫鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、噻唑羧胺核苷、2-氨脫氧腺苷、噴司他丁等。 ④多胺合成抑制劑：米托胍腙、氟甲鳥氨酸。 ⑤核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、卡拉酰胺、羥基胍、胍唑等。 ⑥嘧啶合成抑制劑：磷乙門冬氨酸、布利喹啉、脫氧氮雜胞苷。 ⑦蛋白質(zhì)合成抑制劑：L-門冬酰胺酶。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（2）抗代謝藥主要抗腫瘤藥理作用機制 抗代謝藥一般不影響靜止期細胞，主要作用于

19、增殖旺盛的細胞周期內(nèi)的細胞，為周期特是性藥物。主要是抑制DNA合成，對S期細胞最敏感。有些藥物如甲氨蝶呤等亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，對G1和G2期也有作用，但隨時間的延長，作用減弱，故稱為自限性S期特異性藥物。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.3 激素類抗腫瘤藥物 激素類藥物即影響體內(nèi)激素平衡的抗癌藥物。激素治療目前已成為腫瘤治療的重要手段，主要用于治療乳腺癌和前列腺癌。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,

20、（1）激素類抗腫瘤藥物的分類 ①糖皮質(zhì)激素：潑尼松、潑尼松龍等。 ②雌激素：己烯雌酚、雌莫司汀等。 . ③抗雌激素：他莫昔芬、托端米芬等。 ④孕激素：甲地孕酮、雙甲脫氫孕酮、達那唑等。 ⑤雄激素：甲基睪丸酮、氟羥甲睪酮等。 ⑥抗雄激素：氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮、尼魯他胺等。 ⑦合成的促黃體激素激動劑(GnRH或LHRH激動劑)：亮丙瑞林、戈合瑞林、亦舍瑞林等。 ⑧芳香酶抑

21、制利：氨魯米特、吡魯米特、福美坦等。 ⑨腎上腺皮質(zhì)阻抑劑：氯苯二氯乙烷。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（2）主要抗腫瘤藥理作用機制 應用一些激素或抗激素，體內(nèi)激素平衡受到影響，使腫瘤生長所依賴的條件發(fā)生變化，腫瘤的生長可因此受到抑制，如性激素(包括雄激素、雌激素及孕激素)在生理劑量時，可影響富含性激素受體的性分化組織，如乳腺、子宮內(nèi)膜及前列腺組織的生長，大劑量時可抑制這些組織所產(chǎn)生的腫瘤的增殖。激素治療有效

22、的先決條件是腫瘤細胞上具有激素受體，并腫瘤細胞的生長和繁殖在一定程度上受激素控制，通過改變機體激素水平，有效控制腫瘤生長。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.4 鉑類配合物及其他類作用于DNA的藥物 （1）鉑類配合物及其他作用DNA藥物的分類 ①鉑類配合物：順鉑、卡鉑等。 ②甲基化合物：丙卡巴肼、氟烯咪胺等。 ③酰化物：內(nèi)亞胺、ICRF-187、乙雙嗎啉等。 ④其他：胺苯吖啶

23、、舒拉明、黃酮乙醇等。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（2）鉑類配合物主要抗腫瘤藥理作用機制 鉑類配合物主要作用于DNA，與DNA堿基產(chǎn)生鏈內(nèi)及鏈間交叉連結(jié)，阻止DNA的轉(zhuǎn)錄及復制。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.5 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)，是在抗感染抗生素研究基礎上發(fā)展起來，在尋找抗結(jié)核藥時發(fā)現(xiàn)了放線菌素D(ACD)。ACD是第五個發(fā)現(xiàn)

24、的有效抗腫瘤藥物，也是第一個發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素。抗腫瘤抗生素的作用機理主要是通過不同途徑影響DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，使細胞發(fā)生變異，影響細胞分裂，導致細胞死亡。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（1）抗腫瘤抗生素分類 ①烯二炔類：包括新制癌菌素和力達霉素等。 ②糖肽類：包括平陽霉素，博安霉素和培洛霉素等。 ③蒽環(huán)類：包括柔紅霉素，多柔比星、米托蒽醌等。 ④苯并二吡咯類：包括DUM-A、CC-10

25、65、DUM-SA等。 ⑤核苷類：云南霉素、嘌呤霉素、谷氏霉素、云谷霉素等。 ⑥β-內(nèi)酰胺類：G-0069A。 ⑦苯醌類：格爾德霉素。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.6 生物反應調(diào)節(jié)劑 生物反應調(diào)節(jié)劑(BRM)，在腫瘤治療中是除手術、放療、化療的綜合應用外的第四種治療模式。腫瘤的轉(zhuǎn)移與復發(fā)是導致腫瘤患者死亡的根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而手術、放療及化療在一定程度上抑制了

26、機體的免疫力，使腫瘤更易于轉(zhuǎn)移復發(fā)。生物反應調(diào)節(jié)劑則通過調(diào)節(jié)機體生物反應，增強細胞對機體抗癌機制的敏感性，或通過增強機體固有的免疫力去抵御腫瘤，對常規(guī)療法難以解決的轉(zhuǎn)移和復發(fā)有較好的療效，并且對機體無明顯損傷和不良反應。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（1）生物反應調(diào)節(jié)劑的分類 按其來源可分為生物來源及合成化合物兩大類 ①細胞因子，細菌來源的制劑，真菌產(chǎn)物，及免疫系統(tǒng)產(chǎn)物。 ②含硫化合物，含核苷酸化合物及其他，

27、如泰治倫、吲哚美辛。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,（2）生物反應調(diào)節(jié)劑主要抗腫瘤藥理作用機制 可能作用的環(huán)節(jié)大致有：激活巨噬細胞或中性粒細胞；激活自然殺傷細胞；促使T淋巴細胞分裂、增殖、成熟、分化，調(diào)整抑制性T細胞與輔助性T細胞的比值(Th/Ts)；增強體液免疫功能；誘生干擾素、自細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子；通過產(chǎn)生某些細胞因子進一步激活相關免疫細胞而起作用。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,10.7 植

28、物來源的抗腫瘤藥 ①生物堿：長春堿類、三尖杉酯堿類等。 ②木脂類：鬼臼毒素的半合成衍生物。 ③大環(huán)內(nèi)酯化合物：美登木素。 ④二萜類化合物：紫杉醇、雷公藤內(nèi)酯及冬凌草甲素等。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第11章 抗腫瘤藥物的不良反應 11.1 常見的不良反應 包括消化系統(tǒng)；造血系統(tǒng)；泌尿系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)；肝臟毒性；心臟毒性；肺部毒性；過敏反應；局部毒性。,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理

29、作用,11.2 抗腫瘤藥物治療后期出現(xiàn)的不良反應（1）對生殖的影響 （2）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第12章 影響抗腫瘤藥物療效的因素 12.1 腫瘤的性質(zhì)對藥物療效的影響 （1）腫瘤大小、生長速度 （2）腫瘤細胞動力學 抗腫瘤藥物分為細胞周期非特異性藥物(CCNSA)和細胞周期特異性藥物(CCSA)兩大類。 （3）腫瘤細胞的異質(zhì)性

30、,12.2　宿主的情況對藥物療效的影響（1）年齡 （2）病人的一般情況及既往治療史 （3）宿主對腫瘤的免疫反應,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,12.3　藥物的應用情況對藥物療效的影響 （1）給藥方案 （2）給藥途徑及時間,第2部分 抗腫瘤藥物的藥理作用,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,第13章　抗腫瘤藥物細胞及分子水平的實驗研究 13.1 細胞水平研究 13.1.1 形態(tài)學觀察 (1) 光學顯

31、微鏡和相差顯微鏡 (2) 熒光顯微鏡和共聚焦激光掃描顯微鏡 (3) 透射電子顯微鏡,光學顯微鏡下HT-29細胞的形態(tài),13.1.2 細胞增殖抑制實驗 (1) 四甲基偶氮唑鹽(MTT)比色法(2) XTT法(3) 磺酰羅丹明(SRB)染色法 (4) 染料排斥法(5) 生長曲線法(6) 集落形成法(7)氚標記脫氧嘧啶核苷酸 (3H-Tdr)摻入法,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,體外實驗,體外實驗,MTT

32、法,MTT法,13.2基因水平研究13.2.1 反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(RT-PCR) 13.2.2 Northern印跡法 13.2.3 熒光實時定量PCR,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,13.3　蛋白質(zhì)水平研究13.3.1 流式細胞術 13.3.2 免疫熒光 13.3.3 免疫組化 13.3.4 免疫印跡,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,第14章 抗腫瘤藥物體

33、內(nèi)活性研究14.1 移植性腫瘤模型實驗法 14.1.1 動物的選擇14.1.2 動物瘤株的選擇14.1.3 腫瘤的移植部位和途徑 (1) 異位移植 (2) 原位移植,移植性腫瘤模型,移植性腫瘤模型,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,14.1.4 待篩藥物的給藥途徑 通常有灌胃（ig），腹腔注射（ip），或靜脈注射（iv），皮下注射（sc），肌肉注射（im）。 14.1.5 劑量選擇

34、 一般一日量可用1/3-1/5的LD50量，或采用LD5、LD10劑量。 14.1.6 動物分組 陰性對照組；陽性對照組；治療組,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,14.1.7 療效評價(1) 實體瘤療效評價 腫瘤生長抑制率(2) 腹水型腫瘤療效評價 生命延長率(3) 裸鼠移植瘤模型療效評價 以測量瘤徑的方法，動態(tài)觀察受試物抗腫瘤的效應。,14.1.8 目前常

35、用的動物瘤株 S180 細胞小鼠肉瘤ICR小鼠模型S180 細胞小鼠腹水型ICR小鼠模型H22 細胞小鼠肝癌實體型/肝癌腹水型ICR小鼠模型EAC小鼠艾氏癌實體型/腹水型ICR小鼠模型U14細胞小鼠宮頸癌ICR小鼠模型L1210小鼠白血病腹水瘤DBA／2小鼠模型,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,第3部分 抗腫瘤新藥臨床前藥理學研究方法,14.2 誘發(fā)性動物腫瘤實驗法14.3 自發(fā)性腫瘤實驗法 14.4 轉(zhuǎn)基因動