藥理學(xué)整理

1、第三十六章：β內(nèi)酰胺類抗生素共同作用機制是抑制細菌細胞壁的肽聚糖合成，共同作用特點是：除了對格蘭陽性菌和格蘭陰性菌殺滅作用以外，還對部分厭氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性強、毒性低、適應(yīng)證廣及臨床療效好作用機制1、抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性通過干擾細菌細胞壁的肽聚糖的合成而起殺菌作用。細菌細胞壁是由肽聚糖合成，肽聚糖由多肽和多糖組成，其合成過程必須有四肽側(cè)鏈和五肽交聯(lián)橋的結(jié)合，結(jié)合的過程中有青霉素結(jié)合蛋白發(fā)揮轉(zhuǎn)肽酶的活性，催化轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使末端D丙氨酸

2、脫落并與鄰近多肽形成交叉連接使細胞壁更堅固，該類抗生素可以與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止肽聚糖的合成，導(dǎo)致細胞壁缺損2、增加細菌細胞壁自溶酶活性改種抗生素使細菌最終死亡是由于細胞壁自溶酶的活性增強，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解（1）青霉素耐藥性1、生成β內(nèi)酰胺酶：這是β內(nèi)酰胺酶抑制劑和β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用的理論依據(jù)2、藥物對PBPs的親和力降低：通過不同菌株間的PBP基因的同源重組，細菌可以獲得對β內(nèi)酰胺類低親和力的P

3、BPs3、藥物不能在作用部位達到有效濃度：(1)孔道蛋白和質(zhì)量的改變：β內(nèi)酰胺類抗生素可以通過蛋白質(zhì)在外膜形成的孔道彌散進入，耐藥細菌中可以見到孔道的減少和孔道變?。?）主動外排系統(tǒng)加強1，吸收：口服吸收差，易被胃酸及消化酶破壞，不宜口服。2，分布：在細胞外液分布廣泛，但房水、腦脊液中濃度較低3，排泄：幾乎全部以原型從尿中排出是這些情況的首選藥1.鏈球菌：溶血性鏈球菌：咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、敗血癥等；草綠色鏈球菌、糞鏈球菌：心內(nèi)膜炎；

4、肺炎鏈球菌：大葉肺炎、中耳炎2.腦膜炎奈瑟球菌引起的腦膜炎：雖然青霉素不易通過血腦屏障但是腦膜炎時，血腦屏障對青霉素通透性增強3.螺旋體感染：梅毒、螺旋體引起的回歸熱不良反應(yīng)：青霉素G（天然青霉素）毒性低，最常見的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，包括藥疹、皮疹、血清病、溶血性貧血，甚至是過敏性休克，原因是降解產(chǎn)物為半抗原可與蛋白質(zhì)結(jié)合形成完全抗原赫氏反應(yīng)：用青霉素治療螺旋體所引起的感染時出現(xiàn)患者癥狀加重的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫高熱、咽痛、肌痛心

5、跳加快等現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)?？赡苁乔嗝顾貧⑺来罅康穆菪w釋放入體內(nèi)引起的免疫反應(yīng)，一般不超過24小時，一般不引起嚴重后果第三十七章：氨基糖苷類及多黏菌素抗生素、、氨基糖苷類抗生素的共性優(yōu)點在于抗菌譜廣，抗格蘭陰性菌活性比青霉素和頭孢菌素類抗生素強，與β內(nèi)酰胺類和萬古霉素類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用；缺點是無抗厭氧菌活性，胃腸道吸收差，不同程度的腎毒性和耳毒性，屬于靜止期殺菌藥殺菌作用特點：（1）抗菌譜廣：對包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬在內(nèi)

6、的各種格蘭陰性菌和包括耐甲氧西林金黃色葡萄菌在內(nèi)的格蘭陽性菌在內(nèi)的格蘭陽性菌均具有良好的抗菌活性，特別是對需氧的格蘭陰性桿菌活性顯著強于其他抗生素，但對厭氧菌無效（2）其殺菌速率和殺菌時程為濃度依賴性，即濃度越高，殺菌速率越快，殺菌時程越長（3）具有較長的抗生素后效應(yīng)（PAE），其PAE呈濃度依賴性（4）具有初次接觸效應(yīng)（FEE）：細菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時，即被迅速殺死，未被殺滅的細菌再次或多次接觸同種抗生素，殺菌作用明顯降低（5

7、）在堿性環(huán)境中抗菌活性增強抗菌機制、1、抑制細菌蛋白質(zhì)的合成：氨基糖苷類抗生素經(jīng)膜孔通道被動擴散穿過細菌細胞外膜，再經(jīng)氧依賴性主動跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞內(nèi)，特異性結(jié)合到細菌核糖體30S亞基，進而干擾蛋白質(zhì)的合成、2、干擾細菌細胞膜正常通透性：氨基糖苷類抗生素為快速殺菌劑，但是其抑制蛋白合成并不產(chǎn)生殺菌作用。最近研究表明。其最初作用點在細菌菌體表面。作為陽離子抗生素分子，能夠競爭置換細胞生物薄膜連接脂多糖分子的鈣離子和鎂離子，使外層細胞膜形

8、成裂縫，膜通透性增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)重要物質(zhì)的外漏和藥物的攝取增加，氨基糖苷類抗生素在外層細胞膜的這種作用可使其在尚未到達核糖體30S亞基之前就能迅速殺死最敏感的格蘭陰性細菌，由于細菌對氨基糖苷的攝取是需能過程，而厭氧菌沒有足夠的能量用于此種攝取，故對厭氧菌無效、3、刺激菌體產(chǎn)生致死量的羥自由基此類殺菌藥與其在菌體內(nèi)相應(yīng)作用靶點結(jié)合后，在內(nèi)源性鐵的催化下產(chǎn)生致死量的羥自由基，這些自由基能損傷蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)和DNA，最終導(dǎo)致細菌死亡耐藥機制、

9、1、產(chǎn)生修飾和滅活氨基糖苷類抗生素的修飾酶：產(chǎn)生修飾酶是細菌對氨基糖苷類產(chǎn)生耐藥性的最主要的機制，這些酶的基因經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)合成，可使抗生素的氨基或羥基乙?；⑾佘栈土柞；?，經(jīng)修飾后的氨基糖苷類抗生素不能與核糖體結(jié)合，從而失去干擾核糖體功能作用，此外還可與未經(jīng)修飾的氨基糖苷類抗生素競爭結(jié)合細菌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，減少藥物攝入，從而失去抗菌活性。、2、細胞膜通透性改變或細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運異常：由于寡肽結(jié)合蛋白組成的寡肽系統(tǒng)可將氨基糖苷類抗生素由細胞外轉(zhuǎn)