藥理學總論

1、簡稱藥動學，主要研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。,第三章 藥物代謝動力學 pharmacokinetics (PK),2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how lo

2、ng,第一節(jié) 藥物的體內過程,,吸收分布 位置改變 轉運排泄 通過細胞膜生物轉化 結構改變 轉化藥物要從給藥部位到達作用部位并引起藥物效應，必須首先通過細胞膜。,,,,,,,一、藥物的轉運方式,,,,,,,,,,簡單擴散,濾

3、過,載體轉運 主動轉運 易化擴散,1、被動轉運,指藥物自生物膜濃度高的一側自由地、不經載體向濃度低的另一側進行的跨膜轉運。包括簡單擴散(simple diffusion)和濾過(filtration)。,①不需要載體；②不消耗能量（ATP）；③無飽和現(xiàn)象；④不同藥物同時轉運時無競爭性抑制現(xiàn)象；⑤當可跨膜轉運的藥物分子在膜兩側的濃度相等時達到動態(tài)平衡。,被動轉運的特點,（1） 濾過 （ filtration，膜孔擴散 aque

4、ous diffusion ）是指直徑小于膜孔的水溶性藥物借助于膜兩側的流體靜壓或滲透壓差，被水從高壓一側帶到低壓一側的過程。腸道、尿道等上皮細胞的膜孔僅4~8A，分子量小于100~150的藥物能通過此種膜孔。,腎小球毛細血管內皮,（2）、簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過 是藥物最常見的一種跨膜轉運形式。藥物跨膜轉運主要受到藥物

5、的溶解性和解離性等理化特性的影響。 溶解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性，脂溶性強的藥物容易跨膜轉運；而水溶性強的藥物難于跨膜轉運。,解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型分子可以自由跨膜轉運，容易吸收； 離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉運，被限制在膜的一側，形成離子障(ion trapping)現(xiàn)象。 臨床應用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。,

6、解離性和離子障(ion trapping)現(xiàn)象,14,弱酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A- 弱堿性藥 (Alkaline drug): B + H+ BH+,,,,,弱酸性藥物在堿性中易解離,弱堿性藥物在酸性中易解離,16,弱酸性藥,pH和pKa決定藥物分子解離多少,弱堿性藥,BH+,,,B + H+,Ka =,pKa = pH - log,[ A－

7、]/[HA] = 10 PH － pKa ；（1）當PH － pKa = 0 時， [ A－]/[HA] = 1/1 [ A－]% =（1/（1+1））×100% = 50%（2）當PH － pKa = 1 時，[ A－]/[HA] = 10/1 [ A－]% =（10/（10+1））×100% = 90.9%（3）當PH － pKa = 2時

8、，[ A－]/[HA] = 100/1 [ A－]% =（100/（100+1））×100% = 99%（4）當PH － pKa = －1 時，[ A－]/[HA] = 1/10 [ A－]% =（1/（10+1））×100% = 9%（5）當PH － pKa = －2 時，[ A－]/[HA] = 1/100 [ A－]%

9、=（1/（100+1））×100% =0.99%,pH值、pKa對弱酸、弱堿性藥物解離的影響,,,低pH,高pH,pKa,弱堿性藥物 B/BH+,弱酸性藥物HA/A－,pH-pKa,,,19,,A? + H+ HA,HA H+ + A?,[ A? ] [HA],,10pH-pKa =,pH=7.4(血漿）,pH=2.4（胃液）,1,1,10-2,103,某弱酸藥pKa=4.4,[ A? ]

10、[HA],,10pH-pKa =,= 102.4-4.4 = 10-2,,,,,= 107.4-4.4 = 103,20,需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點： 逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性） 飽和性 競爭性,2、主動轉運 (Active transport),易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)

11、需特異性載體 如：Glucose, Iron, calcium, lead 順濃度梯度，不耗能,3．其他轉運方式,胞飲（pinocytosis）、胞吐（exocytosis）,二、藥物體內過程,（一） 吸收（absorption）,藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,吸收速度：氣霧吸入?腹腔注射?舌下含化 ?肌肉注射?皮下注射?口服給藥?直腸給藥?經皮給藥,1．消化道給藥：包括口服、直腸及口腔給藥三種方式。,（1）口服(oral),

12、影響因素較多,主要在小腸吸收,吸收面積大(200m2)停留時間長血流大 pH適中（5-8）,藥物因素：劑型、藥片崩解和溶解速度吸收環(huán)境：胃腸排空速率、食物等,25,25,,,首過消除（first pass elimination) : 首過代謝或第一關卡效應：口服藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟酶的滅活代謝，使進入體循環(huán)的活性藥量減少。,（2）直腸、結腸（rectal）：吸收面積不大，但血流量大， 有50－70%的藥物不經門靜

13、脈入肝。（3）口腔（sublingual）：凡脂溶性高、作用強、用量小的 藥物可舌下給藥，其吸收迅速，且直接進入體循環(huán)， 但用藥量大者不適用。,1．消化道給藥：包括口服、直腸及口腔給藥三種方式。,2．消化道外給藥（parenteral）,靜脈（intravenous）給藥直接入血(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動擴散＋過濾，吸收快而全

14、 毛細血管壁孔半徑40Å，大多水溶性藥可濾過,28,(3) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ),(4) 經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。,2．消化道外給藥（parenteral）,（二）分布（dis

15、tribution）,藥物吸收后隨血液循環(huán)到達各組織器官的過程,分布影響因素,脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細血管通透性 組織通透性 器官和組織血流量 血漿蛋白和組織結合特殊組織膜的屏障作用,藥物由血液向器官組織的分布速度主要取決于該組織器官的血流量和膜通透性。肝、腎、腦、肺血流量大，如腦血流量速度70ml/min/克，而脂肪組織僅1ml/min/克。有些藥物（如硫噴妥鈉），首先分布到血流量大的腦組織發(fā)揮作用，隨后又

16、因為其脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉移，此現(xiàn)象為藥物的再分布。,組織器官血流量,大分子、水溶性、解離度大的藥物難于通過。,屏障（1）血腦屏障（blood-brain barrier）,由毛細血管壁和N膠質細胞構成,,屏障,（2）胎盤屏障（placental barrier）是由胎盤將母血與胎血分開的屏障，現(xiàn)在認為胎盤屏障的穿透性和一般的細胞膜沒有明顯區(qū)別。反應停災難。 （3）血眼屏障（blood-eye barri

17、er）作用于眼的藥物多以局部外用為好。,（三） 生物轉化（代謝，biotransformation，metabolism）,藥物在體內發(fā)生的化學結構的改變,前體藥物(pro-drug)：是需經生物轉化活化后才能產生藥理效應的藥物，制成前體藥物給藥?？杀苊饪诜o藥時的首過消除對藥物的滅活，在特定組織轉化具有靶向效果。,改變藥物藥理活性：大多數(shù)藥物經代謝藥理活性減弱或消失，稱為滅活（inactivation);少數(shù)藥物經轉化可以活化（ac

18、tivation）而出現(xiàn)藥理活性；有的代謝產物具有毒性。,1 藥物生物轉化的意義,促進藥物排泄： 大多數(shù)脂溶性藥物經代謝發(fā)生化學結構變化，形成水溶性的、極性大的代謝產物，才可從腎排泄，脂溶性高的藥物易重吸收。,2、藥物代謝部位,肝臟是最主要的藥物代謝器官；胃腸道、肺、皮膚、腎等,專一性酶和非專一性酶肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（肝藥酶）（hepatic microsomal mixed-function oxidase syst

19、em）其中以細胞色素P450 （ cytochrome P450， CYP）最為重要,3．藥物轉化（代謝）酶,4．生物轉化的步驟與類型,有兩個步驟，包括四個類型,,,,I期 氧化、還原、水解,II期結合（酸）,排泄,①選擇性低，能催化多種藥物轉化；②變異性較大，常因遺傳（遺傳多態(tài)性）、年齡、營養(yǎng)和疾病等機體狀態(tài)的影響而存在明顯的個體差異（有些藥物活性代謝的個體差異可達1萬倍）；③酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。,藥

20、物代謝酶特性,酶誘導和酶抑制,酶誘導劑(enzyme inducer)：能夠增強肝藥酶活性的藥物酶抑制劑(enzyme inhibiter)：能夠減弱肝藥酶活性的藥物意義：可增強或減弱自身的轉化導致效應強弱變化；影響合用其他藥物，導致血濃度和藥物效應的改變。,（四）排泄（excretion）,藥物及其代謝物經機體的排泄或分泌器官排出體外的過程,排泄過程特點,1、多數(shù)為被動轉運，少數(shù)屬主動轉運；2、排泄器官中藥物（代謝產物）濃度高時

21、即可產生治療作用，有可造成不良反應；3、排泄器官功能障礙可導致藥物體內蓄積。,1．腎臟排泄,是大多數(shù)藥物排泄的重要器官（1）濾過 游離型藥物（2）分泌主動轉運酸、堿（3）重吸收脂溶性、解離度,影響腎臟排泄的因素,尿液pH值：改變尿液pH值可明顯改變弱酸弱堿性藥物的解離度。藥物排泄載體：由弱酸、弱堿藥物經有機酸、堿主動轉運載體排泄，同一轉運載體排泄時會發(fā)生競爭現(xiàn)象。,由腎小管主動分泌排泄的常用藥

22、物,弱酸性藥物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。 弱堿性藥物有阿米洛利、嗎啡、5—羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。,2 膽汁排泄,肝臟也存在類似腎臟的藥物轉運系統(tǒng)用主動轉運方式將藥物和代謝物從膽汁排泄肝腸循環(huán)(hepato-enteral circulation)由肝細胞分泌到膽汁中的某些藥物與

23、葡萄糖醛酸結合型的代謝產物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細胞重吸收由肝門靜脈進入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。,49,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (Biliary excretion) 和 肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct,,,第二節(jié) 速率過程（藥動學的基本規(guī)律）,描述藥物在體內的不同組織、器官和體液

24、的藥物濃度隨用藥時間變化而改變，這種動態(tài)的藥物轉運和轉化過程稱動力學過程（kinetic process）或速率過程（rate process）,一、藥物濃度-時間曲線 Time course of drug concentration,給藥后隨著時間的改變血藥濃度隨之不斷變化，以時間為橫坐標，藥物濃度(或對數(shù)濃度，logarithm concentration，lg C )為縱坐標繪制的圖形，稱為藥物濃度—時間曲線圖(conce

25、ntration-time curve，C-T)，也稱時量曲線,,圖3-6 血管外單次用藥后的藥物濃度-時間曲線給藥后，藥物的體內過程即吸收、分布、代謝和排泄共同起作用形成藥物的血藥濃度變化曲線。,血藥濃度—時間曲線及其變化規(guī)律,初期，藥物吸收大于消除，形成曲線的上升部分，稱為藥物吸收分布相；當藥物吸收與消除的速度相等時，達到峰濃度(peak concentration)；以后藥物吸收小于消除，形成曲線的下降部分，稱為藥物代謝排泄相；

26、圖中曲線處于滿意效應的最小有效濃度(minimal effect concentration, MEC)之上的時間段是藥物生效和失效的維持時間(duration of effect)；MEC到峰濃度的高度是藥物作用的強度(intensity)，MEC與最小不良反應濃度(MEC for adverse response)之間的范圍是用藥的治療劑量窗(therapeatic dosage window)。從給藥開始到MEC的時間稱為潛伏期（

27、latent period）；曲線下面積（area under the curve, AUC)與藥物吸收總量成正比。,C－T曲線,二、藥動學模型,藥動學資料分析的目標是確定藥物的吸收、分布和消除等藥動學參數(shù)，并應用于給藥方法和血藥濃度的調控。藥動學模型能實現(xiàn)給藥后藥物的吸收、分布和消除的數(shù)學定量描述，使應用不同劑量以及由于機體的生理和病理改變所引起的藥動學變化能夠數(shù)量化地預測。在藥動學模型中房室模型是研究、應用較早和常用的模型。

28、,房室模型（compartment models),房室模型 是藥動學研究中按藥物在體內轉運速率的差異，以實驗與理論相結合設置的數(shù)學模型。 它是一種抽象地假設機體是一個不分具體器官或組織、只按藥物轉運速率劃分為不同房室的系統(tǒng)，轉運速率快速和能夠轉化消除的是中央室(central compartment，Vc)，轉運速率較慢的是周邊室(peripheral compartment，Vp)，分布在周邊室的藥物要返回中央室代謝與排泄,一室模

29、型（one compartment model）藥物轉運速率較高并相近，在血液和全身瞬間達動態(tài)平衡。二室模型藥物在體內不同部位間轉運速率存在的較大差異，分為中央室和周邊室。三室和多室模型 周邊室轉運速率有明顯區(qū)別。,Fig.3-7 Schematic representation of the compartment models and their concentration curves. In the two

30、open compartment model, the central compartment consists of intravascular fluid and highly perfused tissues , including heart, liver, brain, lung and kidney.,三、消除速率的類型,描述藥物在體內轉運、轉化速率的規(guī)律dC/dt＝-keCn，一級動力學（n＝1）first or

31、der kinetics零級動力學（n=0）zero order kinetics,1.一級速率(first-order kinetics),一級速率 單位時間內體內藥物濃度按恒定比例消除。公式為： dC/dt=-Ke C (1) 式中消除速率與消除速率常數(shù)和當時的藥物濃度C 兩者均成正比，前的負號表示在消除速率過程中藥物濃度下降。,一級速率(first-order kinet

32、ics),Fig.3-8 Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.,2.零級速率,單位時間內體內藥物濃度按恒定的量消除。公式為： dc/dt = -K (2) 因其C的指數(shù)為零，所以稱為零級速率或零級動力學(zero-order kinetics)。其藥時曲

33、線下降部分在半對數(shù)坐標系上呈曲線，故又稱為非線性動力學(nonlinear kinetics)，見圖3-9 。,zero-order kinetics,Fig.3-9 Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.,65,時間,時間,零級,一級,零級,對數(shù)濃度,一級,濃度,dC/dt＝－kC,dC/d

34、t＝－k,一級,零級,極少數(shù)藥物(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時，超過機體的消除速率的消除最大速率（極限），單位時間內體內藥物濃度只能按恒定的極限量消除，即零級動力學消除。隨著血藥濃度的降低，零級動力學消除可轉為一級動力學消除。,一級動力學與零級動力學的關系,四、藥動學參數(shù)及其意義,由實驗得到的時量曲線經數(shù)據(jù)處理可得到藥物在體內吸收、分布、消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)。這些藥動學參數(shù)可以定量地描述藥物的體內過程，給藥后血藥濃度的變化規(guī)律，對調

35、節(jié)和控制血藥濃度達到期望的藥物效應有重要的臨床應用價值。,,,藥動學參數(shù)及其意義,絕大多數(shù)藥物在體內屬于一級速率變化。根據(jù)一級速率公式， 積分得： (5)其中：Ct為時間為的瞬時血藥濃度，C0為初始血藥濃度，e為自然對數(shù)的底，其指數(shù)中：Ke為消除速率常數(shù)，t 為給藥后某個時間點。按此公式的c-t作圖為指數(shù)曲線(圖3- 7 A)。對公式(5)對數(shù)化可得其直線化方程：

36、 (6)其中：log C為Ｙ，log C0為a，-ke / 2.303為b，t為X，符合：Ｙ＝a＋bX直線方程式。按此公式的—作圖為直線圖（圖3-7B）。,,,藥動學參數(shù),1、峰濃度和達峰時間,2、AUC,表示一段時間內藥物在血漿中的相對累計量，與藥物吸收的總

37、量成正比。。,靜脈注射 AUC=C0/Ke,70,梯形面積法 求AUC0?t,是指藥物經血管外 (extravascular, ev) 給藥后能被吸收進入體循環(huán)的百分數(shù)。絕對F = 口服AUC/靜注AUC ×100%相對F = 受試品AUC/標準品AUC ×100% (可用于評價不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收率，如吸收率差異較大將導致血藥濃度及藥物效應的改變)。,3、生物利用度（Bi

38、oavailability，F(xiàn)）,生物利用度的速度,利用上述公式計算生物利用度時在理論上有一定的局限性，因為它未能反映生物利用度的速率因素。有些藥物的不同制劑即使其曲線下面積（AUC）相等，但曲線形狀不同，表現(xiàn)為峰濃度(peak conentration, Cmax)及達峰時間(peak time, Tmax)不同，這些差異主要是由于藥物的吸收速率不同造成的，它足以影響療效，甚至產生毒性，見圖3-10。,Fig. 3-10,,Fig.

39、 3-10 The theoretical plasma concentrations resulting over a period of time after the oral adimistration of three different formulations of the same dose of the same drug. Each drug has a different speed of absorption bu

40、t has the same AUC.,指假設體內藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用L／kg，也有用L。 Vd=D0/C0 = D/CD0為已知的給藥量，C0為初始濃度；D和C則是任意時間體內藥量與血藥濃度。Vd是一理論容積，不代表真實的解剖或生理空間。,4、表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）,75,表觀分布容積意義： (1

41、)推測藥物在體內分布范圍的廣窄70 kg體重， 總體液量42L（占體重60%） Vd 5L：藥物大部分分布于血漿； Vd 10-20L：藥物大部分分布于細胞外液； Vd 40L：藥物分布于全身體液； Vd > 100L：藥物濃集在某個器官或組織內(2)計算達到有效血濃度的用藥劑量： Vd=D/C,76,5、清除率 (Clearance， CL) 來自生理學肌酐清除率的概念

42、單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，是肝腎等的藥物清除率的總和. 單位：L/h或ml/min(按體重計算單位為L/kg/h) CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 CL = keVd = D0/AUC (AUC=C0/Ke),清除率意義,CL是肝腎等消除藥物能力的總和，反映機體清除藥物的能力，與機體的肝、腎等清除藥物的器官的功能狀態(tài)密切相關，在某個體的肝和(或)腎功能不良時CL

43、值會下降并對藥物的消除產生影響。一般來說，肝功能差主要影響脂溶性藥物的清除率；腎功能差主要影響水溶性藥物的清除率，臨床可依據(jù)病人的肝或腎功能狀態(tài)選用藥物或適當調整劑量。,6、半衰期(half-life ，t1/2),t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。即Ct／C0=１／2，將之代入公式(6)變換得： t1/2=lg2?2.303/Ke = 0.693/Ke (11)

44、 由此，按一級速率消除的藥物t1/2為一恒定值，且不因血漿藥物濃度高低而變化。在一室模型：t1/2＝0.693/ke； 在二室模型：t1/2＝0.693／β,,79,,,,,,,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,

45、10,12,14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/2,T1/2 =,0.693 Ke,,Hours,Plasma concentration (ng/ml),單次快速靜脈注射后二室模型的C－T曲線,分布相a,消除相b,一級速率消除時體內藥量,按一級速率消除的藥物，體內藥量每個t1/2消除一半。單次給藥后，經5個t1/2體內藥量基本消除完畢（剩余量＜5％）。若以每間隔1個t1/2重復靜脈注射給藥，體內藥物剩余量（rest

46、 dose），經5個t1/2達到96.9%，此后無論重復給藥多少次，其達到的最高藥物累積量（accumulation dose）逼近初始給藥量的一倍(見表3-2)。,Table 3-2 The Relationship between the Rest Dose ( or Accumulation Dose) and the t1/2 for Medication a First-order Kinetics Eliminatio

47、n Drug.,t1/2的意義,①t1/2反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；②t1/2與藥物轉運和轉化關系為: 一次用藥后經過5個t1/2后體內藥物經消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥5個t1/2后體內藥物累積量可達到穩(wěn)態(tài)濃度水平的96.9% ；③按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1 h，短效為1～4 h，中效為4～8 h，長效為8～24h，超長效為>24 h；

48、④肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)Ke值變小，藥物的t1/2將相應延長，此時應依據(jù)患者肝腎功能調整用藥劑量或給藥間隔。,,,,零級速率消除時的半衰期,根據(jù)零級速率公式(2)： 積分得：當Ct=C0/2時，t1/2＝ (12) 因此按零級速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。,,,,五、連續(xù)多次給藥

49、 (Constant repeated administration of drugs),目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍 恒速恒量多次給藥，約經 5個半衰期后，給藥量與消除量達平衡，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration，Css)或稱坪值（Plateau），達到Css時間與劑量無關。,,,首次劑量加倍可迅速達到Css,單位時間內用藥總量不變，則縮短給藥間隔，血藥濃度波動減小，延長間隔，波