藥理學總論 2

1、藥理學Pharmacology,教學安排和評分標準,期中考試：閉卷筆試。20%期末考試：閉卷筆試。55%平時成績：20%BB平臺作業(yè)：根據(jù)網(wǎng)上自測次數(shù)和正確率，10%課堂發(fā)表： 10%到課率：5%,內(nèi)容概述（64學時）,第一章 緒言第二章 藥物代謝動力學（藥動學）第三章 藥物效應動力學（藥效學）第四章 影響藥物效應的因素,藥理學總論Pharmacology-BASIC PRINCIPLES,緒言,藥物與藥理

2、學的發(fā)展史藥理學的性質與任務新藥開發(fā)與研究,6,一、藥理學的性質與任務,藥物（drug）是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，可用以預防、診斷和治療疾病的物質。藥理學（pharmacology）是研究藥物與機體相互作用及其作用規(guī)律的學科：藥物對機體的作用及作用原理，稱為藥物效應動力學，簡稱藥效學；機體對藥物的處置過程，稱為藥物代謝動力學，簡稱藥動學。,藥物與人類健康,藥物與人類的生存息息相關：神農(nóng)嘗百草弗萊明發(fā)現(xiàn)

3、青霉素人類研制抗SARS疫苗……….藥物已經(jīng)拯救了無數(shù)人的生命。可以說沒有藥物就沒有人類的繁衍昌盛。,結核病 1948年 死亡率為1000/10萬 “十癆九死” 1989年 死亡率為7.58/10萬 鏈霉素、利福平、異煙肼等 烈性傳染病 傷寒、霍亂、炭疽病、 血吸蟲病、鼠疫、梅毒

4、 青霉素、氨基糖苷類、頭孢菌素、 喹諾酮類等一系列抗生素、抗菌藥 死亡率大大降低,藥物與人類健康,“面色蒼白、身體消瘦、一陣陣撕心裂肺的咳嗽……”,天花病毒20世紀40--60年代天花在全世界每年感染一千萬人，并導致200多萬人喪生20世紀60-80年代 牛痘疫苗的普遍接種使用1980年5月8日世界衛(wèi)生大會宣布：人類已徹底消滅了天花病毒,藥物與人類健康,藥物與人類

5、健康,人類對藥物的需求是永無止境的 ——人類正常健康生活的必需品之一社會的進步，人類生活水平提高, 疾病譜的改變, 新的疾病的出現(xiàn) 需要更多更安全、有效的藥物防病治病需要不斷提高身體素質, 增強智能,延年益壽,年輕人，你們倆該好好學習藥理學。,藥理學,藥理學分支,,闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不良反應提供理論依據(jù),,研究開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途提供實驗資料,,為其他生命科學的研究探索提供重

6、要的科學依據(jù)和研究方法。如：對阿片受體的研究導致了體內(nèi)抗痛系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),藥理學的學科任務,14,二、藥物與藥理學的發(fā)展史,藥理學是在藥物學的基礎上發(fā)展起來的藥理學的建立和發(fā)展與現(xiàn)代科學技術的發(fā)展密切相關藥理學已成為多學科密切聯(lián)系的一門綜合學科,話說青霉素,葡萄球菌,1929年，弗萊明.英,弗洛里.澳,錢恩.英,1929年-- 1930年---1941年給病人試用,10年10個億,新藥開發(fā)與研究,新藥是指化學結構 、藥品組分或藥理作

7、用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。,我國《藥品管理法》中規(guī)定：新藥指未曾在中國境內(nèi)上市的藥品；已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑，亦屬新藥范圍。,III：>300例 有效性和安全性的社會考察,新藥研發(fā),學習藥理學的目的,掌握藥物的藥理作用、臨床應用和不良反應理解藥理作用與臨床療效和不良反應的關系了解藥物的作用機制,常用參考的書籍,書籍楊藻宸主編：臨床用藥的藥理學基礎，科學技術文獻出版社，1996林志彬

8、和金有豫主編：醫(yī)用藥理學基礎，第三版，世界圖書出版公司，1994陳修、陳維洲、曾貴云主編：心血管藥理學，第二版，1996人民衛(wèi)生出版社：藥理學總論,徐叔云主編：藥理實驗方法學Goodman and Gilman: The pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.(2001) Basic & Clinic Pharmacology, 8th ed.(2001)Basic

9、 Pharmacology in Medicine刊物《中國藥理學報》《中國藥理學毒理學雜志》《中國藥學學報》《中國藥理學通報》《國外藥學、藥理學分冊》,第二章,藥物代謝動力學 Pharmacokinetics,藥物代謝動力學(pharmacokinetics ): 簡稱藥動學(PK) 研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,消化道皮膚肺泡,,,皮下肌肉,,,,,,消除,組織間隙,血液,組織器官,,吸 收,外,內(nèi),肝臟代謝,腎臟排泄,,分 布,,靜脈,跨膜轉運模式圖,生物轉化,,,,藥物跨膜轉運(drug transport)： 指藥物通過各種生物膜（細胞膜 ）的運動過程.生物膜 （細胞膜） ：細胞膜、亞細胞膜、核膜、 多種組織組成的屏障（血腦屏障、胎盤屏障）,26,藥物通

11、過細胞膜的方式示意圖,（一）濾過（filtration）：（水溶性的極性或非極性）藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨液體通過細胞膜的水性通道（aqueous channel），由細胞膜的一側達到另一側。為被動轉運方式。僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100Da者即不能通過。借助滲透壓等外力促進跨膜轉運,注意點,體內(nèi)大多細胞膜水性通道直徑很小：如腸道、泌尿道大部毛細血管上皮細胞間孔隙較大: 但是腦毛細血管無孔

12、隙:大部無機離子以載體轉運方式轉運,（二）簡單擴散（simple diffusion）：脂溶性藥物溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜，又稱被動擴散（passive diffusion）。 藥物大多數(shù)是以此方式通過細胞膜進行轉運－簡單擴散,影響簡單擴散（被動擴散）的因素:,（三）載體轉運,定義：載運體（跨膜蛋白）在細胞膜的一側與藥物或生理性物質 結合后，發(fā)生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的內(nèi)源

13、 性物質或藥物釋放。特點： 選擇性 飽和性 競爭性包含： 主動轉運和易化擴散,例子：少數(shù)與體內(nèi)正常代謝物相似的藥物，如5－氟尿嘧啶、甲基多巴等，以主動轉運方式吸收藥物經(jīng)腎小管主動分泌而排出體內(nèi)一些離子的主動轉運（鈉泵，碘泵等）特點：逆濃度差；耗能（ATP）需載體：載體有特異性和飽和性，可發(fā)生競爭性抑制，如丙磺舒與青霉素競爭腎小管主動分泌，使青霉素的排泄減慢，可延長青霉素的作用時間。,主動轉運,濾過：水溶性的

14、極性或非極性藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道而進行的跨膜轉運。如：甲醇，尿素簡單擴散（脂溶性擴散） ：順濃度差，不耗能，不需載體，無飽和性，藥物之間無競爭性抑制。易化擴散：有載體幫助，其它同簡單擴散。如葡萄糖進入紅細胞、甲氨蝶呤進入白細胞，吸收速度較快。,被動轉運,易化擴散特點：依靠載體順濃度梯度跨膜轉運 不耗能 擴散速度快

15、載體轉運特點（選擇性、飽和性、競爭性）,（四）膜動轉運：胞飲和胞吐,胞飲(pinocytosis):某些液態(tài)蛋白質或大分子物質通過細胞膜的內(nèi)陷形成吞飲小泡而進入細胞內(nèi)。 如垂體后葉粉劑進鼻黏膜給藥后以胞飲方式吸入,胞吐(exocytosis):細胞質內(nèi)的大分子物質以外泌囊泡的形式排出細胞的過程。 如腺體分泌及遞質的釋放。,影響因素有：膜面積大小膜的厚度膜兩側藥物濃度差（C1－C2）藥物的解離度（Pka）藥物的脂溶性

16、體液的PH血流量的改變,二、影響藥物通透細胞膜的因素,影響藥物通透細胞膜的因素,（一）藥物的解離度和體液的酸堿度,分子狀態(tài)的藥物 （非解離型藥物）： 極性低，脂溶性大（疏水而親脂），易通過膜 。 離子狀態(tài)的藥物 （解離型藥物）：極性高，脂溶性小（親水而疏脂），不易通過膜。離子障（ion trapping） 解離型藥物極性高，不易通過細胞膜脂質層，這種現(xiàn)象為離子障藥物的解離程度取決于體液pH和藥物解離常數(shù),概念

17、：大多數(shù)藥物屬于弱酸性或弱堿性有機化合物，在體液中均有不同程度解離,藥物解離常數(shù)Ka?藥物解離度pKa?,,弱酸性藥: HA ? H+ + A? 弱堿性藥: BH+ ? H+ + B (分子型),分子型極性低，親脂，易通過膜；離子型相反,,,上述公式說明：1）pH和pKa的算數(shù)差變化，會導致解離與非解離藥物濃度比的指數(shù)級變化，所以pH值的微小變動將顯著影響藥物的解離和轉運。2）pKa（解離度）的含義 當解離和

18、非解離的藥物相等時，即當藥物 解離一半時，溶液的pH是該藥的pKa，每個藥 物都有自己的pKa值。,43,,,,A? + H+?HA,HA?H+ + A?,[ A? ] [HA],,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 ：強酸性藥，pKa為2,= 107-2 = 105,[ A? ] [HA],,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,總量 100001,總量

19、101,44,離子障概念的應用,酸性或堿性較強的藥物如色甘酸鈉、胍乙啶，在胃腸道基本離子化，吸收較困難。弱酸性藥物在酸性胃液中分子型多，在胃中即可被吸收；弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在偏堿性的小腸液中吸收。弱酸性藥物在酸性尿中分子型多，被腎小管重吸收多，排泄慢；反之，在堿性尿液中則離子型多，排泄快。如苯巴比妥在堿性尿中消除比酸性尿快7倍。,簡單擴散的Fick定律：

20、 通透量＝ （C1－C2）×,,面積×通透系數(shù),厚度,（二）藥物的濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度,某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法解救？,?,問 題,名詞解釋：離子障 簡答題：1．藥物的轉運有哪些類型？2．藥物的體內(nèi)過程有哪些？3.  試述溶液pH值對弱酸性藥物跨膜轉運（被動轉運）的影響。,思考題,課堂練習 (5minu

21、tes)：,可在一定程度上避免首關消除的給藥方式有: a. 胃腸道給藥 b直腸給藥 c 舌下給藥 d吸入給藥2.,三種藥A,B,C的生物利用度是相同的，問這三種藥具有生物等效。,3.一級和零級消除動力學的特征分別是（ ）， （ ）4. 什么因素決定給藥間隔的時間（ ）5. 最常見的給藥

22、途徑是（ ）,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程？,吸收（Absorption） 1 概念: 從用藥部位進入血循環(huán)的過程. 大多數(shù)藥是以被動轉運方式吸收 1)iv.不存在吸收相 2)藥物吸收的速度和程度，影響著藥物發(fā)生作用的 快慢和強弱：吸收快---顯效快；吸收多----作用強,吸收,,口服 吸入 局部用藥 舌下給藥 注射給藥,首關消除（第一

23、關卡效應） First-pass elimination(First-pass effect ):藥物從胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達全身血循環(huán)前， 部分被肝臟和胃腸壁細胞代謝或者隨膽汁排泄，使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少的現(xiàn)象。（肺）,舌下(sublingual)給藥可避免首過消除，如硝酸甘油可舌下含服。直腸(per rectum)給藥雖可部分地避免首過消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，較少應用。,51,首關消除 示意圖,

24、,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,血液循環(huán),腸壁,門靜脈,藥物經(jīng)肝靜脈入體循環(huán),下腔靜脈,藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟,小腸吸收藥物,,肝,給藥途徑與吸收速度的 快 慢靜脈 吸入 舌下、直腸 肌內(nèi) 皮下 口服 皮膚,,,,,,,,c. 其他因素 i) 藥物方面: 劑型 ii)機體方面: 口服時與胃排空速度、蠕動快慢有關 注射時

25、與注射部位血管多少有關,（二）分布（Distribution）,1 概念： 藥物吸收后從血液循環(huán)到達機體各個器官和組織的過程。,2 決定藥物在體內(nèi)分布的因素,a. 理化特性：脂溶性、分子大小、 b.血漿蛋白結合率 c. 器官的血流量 再分布 d.與組織細胞的結合力 e.藥物的pKa值、體液pH值(解離度) f.體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤屏障

26、 血眼屏障,血漿蛋白結合率(Plasma protein binding),KD,,,,D：游離型藥物；DP：結合型藥物；PT血漿蛋白總量,2) 結合型藥物暫時失去藥理活性， 成為藥物在血液中的暫時儲存形 式，所以作用持續(xù)時間長 3) 有飽和現(xiàn)象 4) 非特異性和競爭性,藥物與血漿蛋白的結合弱酸性藥物主要與血漿中的白蛋白結合弱堿性藥物常與脂蛋白及α1酸性糖

27、蛋白結合。 特點： 1) 結合型和游離型處于動態(tài)平衡中,,華發(fā)林,血漿蛋白,99%結合率,保泰松,+,,華發(fā)林,血漿蛋白,保泰松,+,出血,舉例：,吸收入體循環(huán)的藥物首先向血流量大的器官（？）分布，然后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象稱為再分布(redistribution)如硫噴妥鈉先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后由于其脂溶性高而向脂肪組織轉移，效應很快消失。,器官血流量,藥物與組織細胞具有特殊親和力是藥物作用具有選擇性的重要原因

28、碘集中在甲狀腺鈣沉積于骨骼氯喹在肝中濃度高脂肪組織是脂溶性藥物的儲庫藥物與組織不可逆結合引起毒性反應四環(huán)素與鈣絡合存儲于骨骼和牙齒，影響小兒骨骼和牙齒的發(fā)育。,組織細胞結合,細胞內(nèi)液pH為7.0，細胞外液為7.4： 弱酸性藥物在細胞外液濃度略高，升高血液pH值（即堿化血液）可使弱酸性藥物由細胞內(nèi)向細胞外轉移，弱堿性藥物反之。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液可使腦細胞中藥物向血漿轉移，同時堿化尿液，減少其在

29、腎小管的重吸收，促進藥物從尿中排出，這是臨床搶救的重要措施之一。,體液pH和藥物解離度,血腦屏障(BBB) 腦是血流量較大的器官，但由于血腦屏障的特殊結構，藥物在腦組織濃度一般較低。脂溶性高的藥物較易通過血腦屏障，如磺胺嘧啶。炎癥時通透性增高，如青霉素對腦膜炎患者可達到腦內(nèi)治療濃度。胎盤屏障幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環(huán)，在妊娠期間應禁用對胎兒發(fā)育有影響的藥物。 血眼障 到達眼組織少，故作用于眼的藥物以局部用藥為

30、好。,生理屏障,三 藥物的代謝（Metabolism）,1 概念： 藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結構的改變，也稱生物轉化、藥物代謝 2 轉化的結果： 1）失活: 使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機體消除的方式之一,,2）活化: a. 前體激活：如無活性的前體物質 L-左旋 多巴轉化為具有活性的多巴胺 b. 代謝激活：母體和轉化物均有活性 從此角度看，把代謝稱為“解毒”是不確切的

31、3 代謝的部位 肝臟 胃腸道、肺、皮膚、腎,,,,,I相發(fā)應,,藥物,,結合,,藥物,,無活性,活性?或?,藥物,,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反應,,,結合,結合,,,內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸與藥物或I相反應代謝物結合,,,,（二）藥物代謝時相,極性大水溶性高,,67,（三）藥物代謝酶,肝臟微粒體的細胞色素P450 （CYP450）是促進藥物生物轉

32、化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。它可催化數(shù)百種藥物的氧化過程。CYP1、CYP2、CYP3家族介導人體內(nèi)絕大多數(shù)藥物的代謝。,,a. 專一性酶：MAO (單胺氧化酶) AchE (膽堿酯酶) b. 非專一性酶： 肝藥酶(細胞色素P450 ,CYP) ：存在于肝 細胞內(nèi)質網(wǎng)中，為肝微粒體混合功能 氧化酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中主要的酶是細 胞色素 P-450系,特點：,（四）藥物代謝酶的誘導與抑制,肝藥

33、酶誘導劑：苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等能使肝藥酶活性增加，加速藥物代謝，藥物效應減弱，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性產(chǎn)生的原因之一。肝藥酶抑制劑：氯霉素等抑制肝藥酶活性，可使甲苯磺丁脲和苯妥英鈉效應增強。,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程四、排泄,概念：藥物在體內(nèi)最終以原形或代謝產(chǎn)物 通過不同途徑排出體外。 排泄途徑：1 腎臟----最主要的排泄器官 1)過程：腎小球濾過 腎小管分泌

34、 近曲小管的主動分泌 遠曲小管的被動重吸收,2）腎小管分泌有些藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，排泄較快。在該處有兩種非特異性機制，分別分泌弱酸性藥物離子和弱堿性藥物離子，經(jīng)同一機制分泌的藥物間可發(fā)生競爭性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動分泌。3）腎小管重吸收（1）極性低、脂溶性大的藥物在遠曲小管部位以被動擴散方式重吸收回血液，故排泄較少也較慢。只有那些經(jīng)過代謝的極性高、水溶性代謝物不被重吸收

35、而順利排出。,（2）尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（3）腎功能低下時使排泄變慢，易引起蓄積中毒，所以要改變給藥間隔時間或劑量,尿液酸堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)重吸收的影響,意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效,2 消化道排泄 藥物從血漿經(jīng)被動擴散進入胃腸腔內(nèi)

36、肝腸循環(huán)(Enterohepaticcirculation) 有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，再隨膽汁進入腸中，進入腸中的藥可部分地被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。 進入肝腸循環(huán)的藥排泄變慢，作用時間延長。,75,膽汁排泄&肝腸循環(huán),3 其他排泄途徑 1) 乳腺：孕乳期的用藥要謹慎 2) 唾液腺、汗腺： 3) 肺：揮發(fā)性藥物，如乙醚,第二章 藥物代謝動力學第三節(jié) 房室模型,藥動學通常

37、用房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個房室。房室模型僅是進行藥動學分析的一種抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除的特性作出模式圖，以建立數(shù)學模型，揭示其動態(tài)變化規(guī)律。,78,第三節(jié) 房室模型1、一室模型,假設機體給藥后，藥物立即在全身各部位達到動態(tài)平衡，這時把整個機體視為一個房室，稱為一室模型或單室模型。

38、 其中X0為劑量，X為任意時刻房室中的藥量，Ke為消除速率常數(shù)。,X,,,Ke,X0,第三節(jié) 房室模型2、二室模型,假設藥物進入機體后，瞬時就可在血液供應豐富的組織（如血液、肝、腎等）分布達到動態(tài)平衡，然后再在血液供應較少或血流較慢的組織（如脂肪、皮膚、骨骼等）分布達到動態(tài)平衡，此時可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型。,第四節(jié) 藥物消除動力學 (eliminationkinetics),1、一級

39、（線性）動力學2、零級（非線性）動力學3、混合消除動力學,用數(shù)學方程表示動力學過程,,Ct=C0e-Ket,87,血漿藥物濃度下降一半所需的時間一級動力學 t1/2＝0.693/ Ke 零級動力學t1/2＝0.5C0/ Ke,米-曼動力學方程,Km：米-曼常數(shù)； Vm：最大消除速率,總結：藥物消除動力學 (eliminationkinetics),1、一級（線性）動力學恒（定）比消除t1/2＝0.693

40、/ Ke，固定不變大多數(shù)藥物2、零級（非線性）動力學恒（定）量消除 t1/2＝0.5C0/ Ke，隨劑量增加而延長3、混合消除動力學在體內(nèi)的降解速率受酶活力的限制，在高濃度時是零級動力學，而在低濃度時是一級動力學,第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時間關系,藥物濃度－時間曲線(藥－時曲線concentration time curve) ( 時－量曲線) 給藥后機體不同時間的血漿藥物濃度變化，以時間－橫坐標，血漿

41、藥物濃度－縱坐標所得曲線。,,一、單次口服給藥的藥-時曲線,多次給藥（multiple－dose）的藥－時曲線 穩(wěn)態(tài)濃度（steady－state concentration，Css）： 當進入體內(nèi)的藥量（給藥速度）與從體內(nèi)消除的藥量（消除速度）相等（達動態(tài)平衡）時，體內(nèi)藥物總量不再增加，而達穩(wěn)定狀態(tài)，此時的血藥濃度，稱穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。穩(wěn)態(tài)濃度:多次給藥的常用指標之一。,第六節(jié) 藥代動力學重要參數(shù),血

42、漿半衰期（half life time，t1/2）： 是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。按一級動力學消除藥物的t1/2 ： 由 lgCt＝lgC0－ ke/2.303 t (1) t＝lgCt/C0 × 2.303/ke 當Ct ＝1/2 C0 t1/2＝0.693/ K,96,血漿藥物濃度下降一半所需的時間 一級動力學 t1/2＝0.693

43、/ K 零級動力學t1/2 ＝ 0.5C0/ K,97,一、消除半衰期（t1/2）,臨床意義（指導臨床給藥）確定臨床給藥間隔的長短(為一個半衰期)估計藥物消除速度估計達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間,98,二、清除率（CL）,單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈。CL總 = CL肝 + CL腎單位：L/h或ml/min 臨床意義：反映機體的肝腎功能CL＝A/AUC A: 體內(nèi)總藥量 AUC：血液內(nèi)總藥量,三、表觀分

44、布容積（Vd）,指藥物在體內(nèi)分布平衡后，體內(nèi)藥量按此時血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液的總體積。Vd=A/C0臨床意義：推測藥物在體內(nèi)的分布情況。Vd值小，主要分布于血漿中； Vd值大，大多與組織和器官有特異性結合或發(fā)生了蓄積。如地高辛0.5mg，血藥濃度0.78 ng/ml，Vd = 641 L ，主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 。,100,四、生物利用度（F）,指藥物吸收進入體循環(huán)的相對量和吸收速度。

45、吸收相對量：AUC反映藥物的吸收程度，用于計算生物利用度（F）：吸收速度：達到Cpeak的時間Tmax臨床意義：是評價藥物制劑質量的一個重要指標。,101,某藥等劑量不同制劑生物利用度比較F(AUC)相等，但Tpeak和Cmax不等,生物等效？,生物不等效？,?,103,第七節(jié) 藥物劑量的設計和優(yōu)化,一、靶濃度：穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）達到一個有效而不產(chǎn)生毒性 反應的治療濃度范圍，稱為靶濃度,,,104,第七節(jié) 藥

46、物劑量的設計和優(yōu)化,二、維持量給藥速度＝CL（清除率）×靶濃度（Css）/F（生物利用度）三、負荷量：首次劑量加大，然后在給與維持劑量，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度提前產(chǎn)生,P20,三、個體化治療,根據(jù)每個病人的具體情況（生理、病理、合并用藥等）制訂給藥方案。步驟：1、選擇靶濃度； 2、參考已知的人群藥動學參數(shù)，并根據(jù)病人體重、肝腎功能等因素預估病人的CL 和Vd ； 3、計算負荷量和維持量給藥速度，以求產(chǎn)生靶濃度；4、根據(jù)計算

47、所得給藥，估計達到穩(wěn)態(tài)濃度后測定血藥濃度；5、根據(jù)測得的血藥濃度值，計算病人的 CL 和Vd ； 6、如果需要，根據(jù)臨床反應，修正靶濃度；7、再從步驟3開始,107,某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥,?,問 題,其它方法,縮短給藥間隔時間,加大劑量,課后練習,BB平臺,課后預習,1.藥物劑量與效應關系的幾個概念2.受體的特性，受體的類型3.影響藥物效應的因素,名詞解釋 藥理效應 不良反應 藥源性疾

48、病 副反應 毒性反應 后遺效應 停藥反應 半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量（LD50） 治療指數(shù) 親和力指數(shù)pD2 拮抗參數(shù)pA2 激動藥 完全激動藥 部分激動藥 拮抗藥 競爭性拮抗藥 非競爭性拮抗藥 受體調節(jié) 向上調節(jié) 向上調節(jié) 離子障 首過消除 肝腸循環(huán) 生物利用度 半衰期 表觀分布容積 一級消除動力學 零級消除

49、動力學,一級消除動力學特點總結 指單位時間內(nèi)消除藥物比例（百分比） 恒定(恒比消除) 藥物的消除速率與血藥濃度成正比 半衰期恒定 LogCt＝logC0－ ke/2.303 t,t1/2,0.693,K,,,,零級消除動力學特點●指單位時間內(nèi)消除藥物的量恒定（超過機體 的消除能力）（恒量消除）●消除速率與血藥濃度無關●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化