時間藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、第十一章 時間藥理學(xué)與臨床合理用藥,第1節(jié) 時間藥理學(xué)的研究對象與內(nèi)容,一、概述時間藥理學(xué)chronopharmacology***又稱為時辰藥理學(xué)，是應(yīng)用時間生物學(xué)的知識和方法研究藥物與機(jī)體在不同時間的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響和作用機(jī)制的一門學(xué)科，主要研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系。,生物周期性(bioperiodicity) 機(jī)體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化——睡眠、運(yùn)動、激素分泌及細(xì)胞增殖受內(nèi)

2、在生物節(jié)律的控制。包括：超晝夜節(jié)律（infradian rhythms） 晝夜節(jié)律（circadian rhythms） 周節(jié)律（circaseptan rhythms） 月節(jié)律（circamensual rhythms） 年節(jié)律（circannual rhythms）,二、褪黑激素化學(xué)名：N-乙酰-5-甲氧色胺。褪黑激素是由位于第三腦室后壁的松果體（Pineal Body或Pin

3、eal Gland）分泌出來的激素。松果體是人體的生物周期節(jié)律及生物鐘（biochronometer）的調(diào)控中心和起搏點(diǎn)。,褪黑激素通過使黑素顆粒凝集而逆轉(zhuǎn)促黑素的變黑效應(yīng)，其分泌率與環(huán)境光照量呈負(fù)相關(guān)。 其分泌隨光照強(qiáng)度呈晝夜節(jié)律性和季節(jié)周期性。,【生理功能】1、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能 （1）抑制糖皮質(zhì)激素的分泌 （2）抑制性激素的分泌與釋放 （3）抑制垂體后葉催產(chǎn)素和血管加壓素的釋放 （4）增加生產(chǎn)激素的

4、分泌 因此，當(dāng)午夜褪黑激素分泌達(dá)高峰時，體內(nèi)兒茶酚胺類、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、胰高血糖素等重要激素的分泌處于低谷，此時呼吸、心率、血壓、體溫、代謝等生命體征進(jìn)入低潮。,2、誘導(dǎo)睡眠、鎮(zhèn)靜作用 夜間褪黑素水平的高低直接影響到睡眠的質(zhì)量.隨著年齡的增長,松果體萎縮直至鈣化,造成生物鐘的節(jié)律性減弱或消失,特別是35歲以后,體內(nèi)自身分泌的褪黑素明顯下降,平均每10年降低10-15%,導(dǎo)致睡眠紊亂以及一系列功能失調(diào),而褪黑素水平降

5、低、睡眠減少是人類腦衰老的重要標(biāo)志之一.因此,從體外補(bǔ)充褪黑素,可使體內(nèi)的褪黑素水平維持在年輕狀態(tài),調(diào)整和恢復(fù)晝夜節(jié)律,不僅能加深睡眠,提高睡眠質(zhì)量,更重要的是改善整個身體的機(jī)能狀態(tài),提高生活質(zhì)量,延緩衰老的進(jìn)程.,3、增強(qiáng)免疫功能4、抗氧化清除自由基作用 因此可作為抗衰老、防治老年癡呆和帕金森病的輔助藥。,【不良反應(yīng)】褪黑素抑制性腺發(fā)育 市面上的褪黑素產(chǎn)品劑量太高，因此有的會造成低體溫、釋放過多泌乳激素導(dǎo)致不孕，還有降低男

6、性性欲的副作用。,三、研究內(nèi)容 時辰藥理學(xué)：1、時辰藥動學(xué) 研究機(jī)體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響。2、時辰藥效學(xué) 研究藥物在機(jī)體生物節(jié)律的影響下對機(jī)體的作用。,1、時辰藥動學(xué) 主要研究藥動學(xué)參數(shù)的晝夜節(jié)律變化。多種生理功能具有晝夜節(jié)律變化： Cardiac output 心輸出量 liver and renal blood flow肝腎血流量 各種體液的分

7、泌速度及pH 胃腸運(yùn)動 人體多種生理功能的晝夜節(jié)律變化使得藥物的一種或幾種藥動學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)晝夜變化。 這對轉(zhuǎn)化為活性代謝物的藥物及某些需經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生毒性代謝物的藥物尤為重要。,2、時辰藥效學(xué)傳統(tǒng)的量效關(guān)系觀點(diǎn)認(rèn)為，藥物作用強(qiáng)度在一定范圍內(nèi)與藥物的對數(shù)劑量大小成正比。時辰藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：在相同劑量下，給藥時間不同，機(jī)體對藥物的反應(yīng)性會有差別，即藥效存在差別。如洋地黃在夜間用藥，機(jī)體敏感性較白天給藥要高約

8、40倍。,藥效具有晝夜節(jié)律差異的藥物,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 戊巴比妥、環(huán)己巴比妥、苯巴比妥 氯丙嗪、氟哌啶醇、苯丙胺、戊四氮,,麻醉及鎮(zhèn)痛藥物 利多卡因、嗎啡、阿普嗎啡、卡波卡因,,傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物 普萘洛爾、阿托品、東莨菪堿,,化療藥物 環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷,,激素類藥物 地塞米松、甲潑尼龍、ACTH、胰島素,,其他藥物

9、 乙醇、組胺、消炎痛,,優(yōu)點(diǎn)：1、時辰藥理學(xué)的發(fā)展，打破了同一藥物、同一劑量給予生物體時所產(chǎn)生的效果相同，而與時間無關(guān)的傳統(tǒng)觀念。2、在周期性變動中，同一劑量藥物，在周期的某一相位會對機(jī)體產(chǎn)生有益作用；而在另一相位會產(chǎn)生有害作用甚至致死。,用途：用時辰藥理學(xué)的原理制定最佳給藥方案，可取得最適療效、最小毒副作用。在使用毒性較高或價格昂貴的藥物以及患絕癥（如癌癥）的患者，應(yīng)用最佳時間給藥法，尤能顯示其優(yōu)越性。既可節(jié)

10、約藥物、降低毒副作用，又可提高治愈率。,第2節(jié) 機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥動學(xué)的影響,藥代動力學(xué)：吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(excretion)均有自身的晝夜節(jié)律性改變。,一、機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響 藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。 藥物口服后，早晨服用的最高血藥濃度（Cmax）要比晚上服用的高，達(dá)峰時間（tmax）與晚上

11、相比有縮短的傾向。如健康人早晨7時口服吲哚美辛比晚上7時服藥的峰濃度高得多。,茶堿 ：口服，9點(diǎn)與21點(diǎn)相比，血中藥物濃度的tmax顯著縮短，Cmax明顯升高；而t1/2和AUC沒有差別。表明茶堿因給藥時間不同引起的藥動學(xué)參數(shù)的差別反映的是消化道吸收速度的差異。,二、機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物分布、藥效也可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。,地高辛 口服

12、：9點(diǎn)比21點(diǎn)藥物的Cmax高，tmax短 t1/2和AUC無差別 靜注：9點(diǎn)給藥4h內(nèi)血中藥物濃度高于21 點(diǎn)給藥組表明Cmax的變化與其血漿蛋白結(jié)合率變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關(guān)。,地西泮早晨給藥早晨中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用強(qiáng),三、機(jī)體節(jié)律性對藥物代謝的影響肝藥酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝藥酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝藥酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短環(huán)己巴比妥：

13、 引起的睡眠持續(xù)時間，在肝臟代謝酶活性最低的時間段最長，酶活性最高時間段最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。阿司匹林：早6時服用，t1/2長，消除慢，藥效高。,四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿的pH呈晝夜節(jié)律性變化（早晨尿pH低，堿性藥物易排泄，白天pH高，堿性藥物排泄率低）慶大霉素：99%以上從尿排泄 0點(diǎn)、8點(diǎn)、16點(diǎn)不同時間點(diǎn)給藥，0點(diǎn)給藥藥物清除率CL降低，t1/2延長，AUC增大。

14、五、機(jī)體節(jié)律性對重復(fù)多次給藥時藥動學(xué)的影響,,第3節(jié) 機(jī)體晝夜節(jié)律性對藥效學(xué)的影響,,第4節(jié) 時間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用,,傳統(tǒng)的用藥方案 ——將全天的劑量等量分成幾次服用。時辰藥理學(xué) ——根據(jù)藥物療效、毒性及其代謝的時間節(jié)律來選擇最佳用藥時間。時間治療學(xué)（chronotherapeutics）研究應(yīng)用時辰藥理學(xué)的知識來提高藥物的療效，減少不良反應(yīng)。,一、心血管藥物高血壓,人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一

15、低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2-3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達(dá)峰。,高血壓病人應(yīng)將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。,心絞痛硝酸甘油：6點(diǎn)給藥可有效預(yù)防患者的運(yùn)動性心絞痛發(fā)作及心電圖異常，但15點(diǎn)給藥效果卻很差其擴(kuò)張冠狀動脈的作用在早上

16、強(qiáng)而下午弱，地爾硫卓有類似效果但普萘洛爾作用相反，可加重早上的病情。,心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6:00-12:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6:00-12:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10:00-11:00阿司匹林: 早晨服用在上午時間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效,心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高

17、，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時，人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。,心力衰竭,二、平喘藥物1、哮喘發(fā)作的晝夜節(jié)律哮喘、支氣管炎和肺水腫患者的呼吸困難癥狀在24點(diǎn)-5點(diǎn)最嚴(yán)重，發(fā)作多見于凌晨。,2、哮喘的時間治療（1）腎上腺素：作用最強(qiáng)在4點(diǎn)和9點(diǎn)，最弱在16點(diǎn)和20點(diǎn)，藥效相差近3倍。（2）異丙腎上腺素：7點(diǎn)給藥效果好（3）腎上腺糖皮質(zhì)激

18、素類藥物 甲潑尼龍：15點(diǎn)給藥療效最高，以下依次為19點(diǎn)、7點(diǎn)、3點(diǎn)。但15點(diǎn)又是該藥副作用最強(qiáng)的時間。（4）氨茶堿：8點(diǎn)給藥血藥濃度高于0點(diǎn),三、糖皮質(zhì)激素和胰島素對兩組接受潑尼松龍治療的患者進(jìn)行為期6個月治療比較 一組：常規(guī)劑量每日一次于午前給藥 另一組：每日8點(diǎn)和15點(diǎn)分兩次給藥結(jié)果發(fā)現(xiàn)：后者給藥效果優(yōu)于前者，副作用更小。 皮質(zhì)激素分泌高峰在8點(diǎn)結(jié)論：皮質(zhì)激素類藥物按一日劑量分兩次用藥（午前一

19、次劑量占全天量的3/4-2/3），此方案不僅優(yōu)于傳統(tǒng)的等量多次用藥，也優(yōu)于一日一次用藥。,糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對胰島素最為敏感，此時，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果。 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng),糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島

20、素最敏感，低劑量給藥可獲效果。,胰島素,胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強(qiáng)。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗(yàn)最差)，而且其作用增強(qiáng)的程度較胰島素更大。,降糖藥服用時間,磺酰脲類: 通過刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島A細(xì)胞分泌高血糖素 經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜

21、 格列本脲(優(yōu)降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,雙胍類降血糖藥 通過促使肌肉等外周組織對葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用 苯乙雙胍(降糖靈) 二甲雙胍(苯甲福明),?－葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內(nèi)競爭性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小， 因此，只有進(jìn)食同時服用才能產(chǎn)生治療效果。 阿卡

22、波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,正常組織的細(xì)胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細(xì)胞的DNA合成在8-20時最多，0-4時最少。人的直腸上皮細(xì)胞DNA合成在白天較多，夜間較少。,四、抗腫瘤藥物,48,不同類型的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時刻更多。正常人體組織對化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機(jī)體對藥物反映的時間規(guī)律，可以

23、獲得最優(yōu)化的治療方案。,五、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與時辰藥理學(xué),風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨4-5點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn),summary,掌握時辰藥理學(xué)和生物周期的概念；掌握藥物代謝和藥物效應(yīng)的時間因素；熟悉時間治療法在藥物治