時辰藥理學(xué)與臨床用藥

1、時辰藥理學(xué)與臨床用藥,藥劑科,時辰藥理學(xué)與臨床用藥,時辰藥理學(xué) 是研究藥物作用與機(jī)體晝夜節(jié)律相互關(guān)系的一門學(xué)科。人和其他生物一樣,存在著有規(guī)律地循環(huán)往復(fù)的周期性運動,即“生物節(jié)律”。人體的基礎(chǔ)代謝.體溫變化.血糖含量和激素分泌等功能都是呈規(guī)律性節(jié)律變化的,這種變化會直接影響藥物的吸收.分布和代謝等。運用時辰藥理學(xué)知識設(shè)計最佳給藥方案,就可以更有效地提高療效,減輕毒副作用,對臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義,（一）糖皮質(zhì)激素類藥,人體內(nèi)

2、激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律,其分泌高峰在早晨7~8時,必須長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GC)類藥時,將1d的劑量于早晨7~8時用藥或隔日早晨1次給藥,可減輕對下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制,減少腎上腺皮質(zhì)功能下降,甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果。午夜給予GC,即使劑量并不大,次日腎上腺皮質(zhì)分泌的生理高峰也可受到明顯抑制,糖皮質(zhì)激素類藥,有人觀察到1d4次以相同間隔給予強(qiáng)的松龍25mg可使腎上腺皮質(zhì)激素內(nèi)源性分泌減少50%,而在清晨1次給予1

3、0mg,則幾乎無影響,,（二）抗高血壓藥,人的血壓在1天之中大多數(shù)呈“兩峰一谷”的波動狀態(tài),即9~11時.16~18時最高,從18時起呈緩慢下降趨勢,至次日凌晨2~3時最低,老年高血壓患者這種節(jié)律尤為顯著，一般降壓藥物的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn),2~3h達(dá)峰值.因此,高血壓病人應(yīng)將服藥時間由傳統(tǒng)的1d3次改為上午7時和下午14時兩次為宜,抗高血壓藥,尼群地平.卡托普利 均以清晨1次頓服2片為好，老年

4、患者如清晨1次頓服效果不滿意,至下午仍有血壓高峰出現(xiàn),可在下午15時左右再加服1片吲達(dá)帕胺.美托洛爾.氨氯地平.珍菊降壓片等,以上午9~10時和下午14~16時服用為宜,（三）抗心絞痛藥,心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6~12時,而治療心絞痛藥的療效也存在晝夜節(jié)律性，研究證明,三硝酸鹽藥物在午前使用可以明顯擴(kuò)張冠狀動脈,治療心絞痛,而在午后使用同樣劑量則無法擴(kuò)張冠狀動脈德國和美國的醫(yī)生證明,單硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物在早晨6時到中午1

5、2時對患者的心電圖S-T段具有最有利的影響,用藥后5~6h藥效可達(dá)到最高峰,抗心絞痛藥,建議這一類心血管病患者最好在早晨醒來時或起床后,馬上服用硝酸鹽類藥物 β受體阻滯劑普萘洛爾,上午8時和12時服用,可大大減少患者的心搏數(shù),抑制心臟病發(fā)作,而在午夜2時使用則影響較小,（四）強(qiáng)心苷類藥,心力衰竭病人對洋地黃.地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高,比其它時間給藥的療效約高40倍,（五）他汀類調(diào)血脂藥,該類藥抑制

6、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶, 阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成,同時還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá),故使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于膽固醇主要在夜間合成,所以晚上給藥比白天給藥更有效。常用藥物有:辛伐他汀.普伐他汀.西立伐他汀等,（六）抗腫瘤藥,腫瘤細(xì)胞在上午10時繁殖最旺盛,第2個生長小高峰在22~23時,而正常細(xì)胞則是下午16時生長最快，,應(yīng)在正常細(xì)胞不作快速分裂時給予化療，因此腫瘤患者最佳化療時間應(yīng)選擇

7、在上午或晚上進(jìn)行,這時療效最好,不良反應(yīng)最小。同時,腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物也具有特定的時間敏感性,抗腫瘤藥,阿霉素 晚上6時使用,毒性最小,腫瘤抑制率和治愈率均比一日內(nèi)其他時間點給藥好甲氨蝶呤 在6時服用,毒性最大,24時服用,毒性最小(療效也最小),可在10~22時之間給藥,（七）抗微生物藥,實驗表明氨基糖苷類抗生素對大鼠的腎毒性以20時給藥最大,該類藥物的毒性是白天低,晚間高,與血藥濃度密切相關(guān),可將白天劑量增加,晚間劑

8、量減少。半合成青霉素,上午10時服用,血藥濃度比晚上10時服用高2倍,抗菌作用最強(qiáng)。一般口服抗菌藥應(yīng)在飯前空腹服用,使藥物通過胃時不致過分稀釋,達(dá)峰時間快,療效佳抗結(jié)核藥屬于濃度依賴型殺菌藥,可采用早晨餐前1次服用的“沖擊療法”,（八）解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥,吲哚美辛的吸收率以7~8時最高,19~20時最低,而前列腺素酶在晚間活性較強(qiáng),為使風(fēng)濕.類風(fēng)濕病患者易于接受,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,晚間宜酌情增量,早晨劑量宜小阿司匹林在早晨服藥的生

9、物利用度較晚間服藥大,在6時口服1.5g,其體內(nèi)消除速率慢,半衰期長,藥效高,（九）抗組胺藥,賽庚啶 早晨7時給予,療效可維持15~17h,若在下午19時給藥,療效只維持6~8h氯苯那敏.苯海拉明等抗組胺藥,也以早晨服藥療效最佳,（十）平喘藥,支氣管哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律為午夜12時至凌晨5時為發(fā)作高峰,此時血中腎上腺素濃度和cAMP濃度低下,乙酰膽堿和組胺濃度增高,氣道阻力增大誘發(fā)哮喘。平喘藥應(yīng)采用日低夜高的給藥方案特布他林 晨8

10、時為5mg,晚8時為10mg,可有效控制哮喘發(fā)作而氨茶堿 以早上7時應(yīng)用毒性最低,效果最好,（十一）抗?jié)儾∷?抗酸劑如碳酸氫鈉.胃舒平等宜餐后1~3h和臨睡前服用最佳,因該類藥物餐后服用,其排空延緩,具有更多的緩沖作用夜間胃酸分泌有一個高峰，西咪替丁.雷尼替丁.奧美拉唑等治療十二指腸潰瘍藥，均以睡前服用療效佳 胃粘膜保護(hù)劑硫糖鋁.米索前列醇.膠體果膠鉍等需半空腹服用,且不能和抗酸劑同服,（十二）降血糖藥,糖尿病人在空

11、腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性,在早晨有一峰值(即黎明現(xiàn)象),非糖尿病人無此節(jié)律性，胰島素的降血糖作用,不論對正?；蛱悄虿∪硕加袝円构?jié)律,即在凌晨4時對胰島素最敏感磺脲類降血糖藥 宜餐前30min服用,當(dāng)餐后血糖升高時,該類藥物的血濃度正好達(dá)峰雙胍類藥物 宜餐后服用,有利于刺激外周組織利用胰島素阿卡波糖 宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收,（十三）利尿藥,氫氯噻嗪 宜早上7時服用,不良反應(yīng)最少

12、呋塞米 于上午10時服用,作用最強(qiáng),（十四）其它類藥,抑郁癥有暮輕晨重特點，故5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀.帕羅西汀等需在清晨服用嗎啡 以15時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱,21時給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)哌替啶 早晨6~10時肌注較18時肌注的藥物吸收率高出3.5倍上午使用免疫增強(qiáng)劑,易出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)和頭痛,晚上用藥,副作用少,且療效不減,總之,臨床用藥中還有許多藥物都有時辰節(jié)律變化,有的還有待我們在臨床實踐中不斷發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識。按