時辰藥理學的應用

1、,,時辰藥理學的應用,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,時辰藥理學概述,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,時辰藥理學又稱時間藥理學 其源于20世紀50年代，為近年來在研究上取得迅速發(fā)展的一門緣緣學科，屬于藥理學的范疇，也是時間生物學(chronobiology)的一個分支。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,研

2、究目的主要包括 （1）研究生命活動伴時間變化的特征(季節(jié)和時間規(guī)律），充分發(fā)揮藥物的治療作用和療效，最大限度地減少藥品不良反應，促進合理用藥。（2）探討常用藥和新藥影響生物節(jié)律的藥動學作用。（3）探索合理的給藥時間。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,生物周期性(bioperiodicity) 人體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括 晝夜節(jié)律(circadianr

3、hythm)和近年節(jié)律(circannual rhythm）。 各種生物的生命活動均具時間的規(guī)律性。 人體的體溫、血糖、血壓、血脂、基礎代謝率等與晝夜、季節(jié)變化都有一定的關系。藥物療效和不良反應同樣與給藥時間密切相關。 其實心情、活力也有周期性!,,時辰藥理學概kukjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj

4、jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,時辰藥理學的分類：1.時辰藥動學（chronopharcokinetics） 主要闡明藥物的生物利用度、血藥濃度、吸收、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化。根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，設計更為合理的用藥方法.2.時辰藥效學(chronopharmacodynamics） 主要闡明人體對藥物的效應，包括作用（副作

5、用）不良反應及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化，具體表現(xiàn)為時間效應性或時間能（chronergy）的差別，而時間效應性與時間藥動學和時間感受性有一定關系。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,依據(jù)時辰藥理學，選擇最適宜服藥時間，可達到以下效果：①順應人體生物節(jié)律的變化，充分調動人體積極的免疫和抗病因素；②增強藥物療效，或提高藥物的生物利用度和峰濃度；③減少和規(guī)避藥品不良反應；④降低給藥劑量；⑤促進合理

6、用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源；⑥提高用藥的依從性。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,影響時辰藥理因素,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,重要活性物質時辰性:乙酰膽堿和組胺0~2時肝臟膽固醇合成0~ 2時心肌缺血主峰6 ~ 12時 次峰18 ~ 24時，尤 以第1主峰兒茶酚胺、腎素6~7時血管緊張素、血管緊張素II、醛固酮6-8時胃酸下午2時至次晨2時血小板雙相聚集性6 ~

7、9時癌細胞上午10時生長最快，第2生長高峰在22-23時。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（二）時辰藥理學 心肌梗死和心源性猝死有晝夜節(jié)律。一項研究納入703例患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗塞發(fā)作的頻率一般在晨醒后明顯增加，于9-10時達峰，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律（不穩(wěn)定或穩(wěn)定型心絞痛），其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律，對1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計3 3 9 9 9次 發(fā)作進行分析，發(fā)現(xiàn)從0~ 6時發(fā)

8、作次數(shù)最少，6時后增多，10 ~ 12時發(fā)作達峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著。 抗心絞痛藥的療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、β受體阻斷劑、硝酸酯類藥于上午服用，可明顯擴張冠狀動脈、改善心肌缺血，下午服用的作用強度不如前者。因此，長效的抗心絞痛藥宜于晨服。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（三）時間藥理學 硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對糾正6~12時的

9、心肌缺血作用最強 對糾正21?24時的心肌缺血作用最弱 硝苯地平對心絞痛發(fā)作的療效存在一定的晝夜節(jié)律差別。日均劑量80mg心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6?12時發(fā)生的心肌缺血高峰。對下午21?24時的心肌缺血雖也有一定作用，但強度明顯不如前者，約為1/4。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（四）時辰動力學

10、： 有些藥物的給藥時間不同會出現(xiàn)藥動學和藥效學上的差異。如早9時和晚9時給予患者β受體阻滯劑普萘洛爾20mg，無論是血漿藥物濃度還是對最大運動量時心動次數(shù)的抑制效果，早9時給藥比晚9時給藥都要大。且血藥濃度和藥效之間存在相關性。所以，不同時間給予普萘洛爾，可產(chǎn)生不同的藥動學特征和治療效果。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（1）藥物吸收： 早晨給予吲哚美辛比晚上給藥時不良反應大，因為早晨給藥血漿

11、吲哚美辛濃度高；藥物吸收實驗證明，健康人晨7時服吲哚美辛比晚7時服藥的血藥濃度峰值高。 治療指數(shù)窄的藥物有可能會由于給藥時間的不同而致血漿藥物濃度達到中毒濃度；對于長效制劑，尤其是每日1次給藥的控釋制劑，要根據(jù)血漿藥物濃度的變化選擇合適的給藥時間。在患者尚未出現(xiàn)癥狀時給藥，一定要選擇藥物療效出現(xiàn)在癥狀最易出現(xiàn)的時間段。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（2）藥物排泄：

12、 潑尼松、去炎松或地塞米松晨 一次頓服，對血漿、尿中17-或17，21-羥類固醇的量影響不大，但如將每日同樣劑量分3 ~ 4次服， 則使皮質激素的排泄量降低1/2。 故可的松、氫化可的松、潑尼松等，以晨8時給藥療效最佳，僅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，這樣可使藥效增強，作用時間延長，藥物易與血漿蛋白結合運送到全身各部位。另晨服可減少藥物對內源性激素分泌的反饋性抑制。因此時藥物對腦垂體分泌的促腎上腺是質激素的負反饋作用最小

13、。 一旦停藥，內源性激素仍可正常分泌。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（3）藥物分布： 于晨9時與晚9時分別口服地西泮的血藥濃度比較，晨9時的血漿藥物峰濃度高；血漿藥物濃度達峰時間短。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異 在靜注給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(地西泮的血漿蛋白結合率為99%),,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,（4

14、）藥物代謝 肝臟酶CYP的活性具有晝夜節(jié)律性。 肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間 長。 肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短。腎上腺皮質激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝(晨后高，午后低)。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,藥物服用的適宜時間,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,一、平喘藥 哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降， 呈晝夜節(jié)律性

15、變化：①一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘； ②凌晨0 ~ 2時哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應最為敏感；③黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷 (cAMP)濃度、腎皮質激素低下，是哮喘的好發(fā)時間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時，體內皮質激水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時，故夜間睡前應用糖皮質激素、茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,磷酸二脂酶抑制劑一荼堿類

16、藥于白日吸收快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。例如對慢阻肺者，可于上午8時服茶堿緩釋片250mg，晚8時服500mg，可使茶堿的白日、夜間血濃度分別在10.4μgml和12.7μg/ml，有效血藥濃度維持時間較長，臨床療效較好而不良反應較輕另外，氨茶堿的治療量、中毒量很接近，早晨7點服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,β受體激動劑可采取晨

17、低夜高的給藥方法，有利于治療藥在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血漿濃度。例如口服特布他林晨5mg，晚8時服10mg，可使藥的血藥濃度晝夜保持相對穩(wěn)定，有效地控制哮喘的發(fā)作。又如臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片16mg，測得次日晨6時的血藥濃度為17. 3±5.3ng/ml，而其有效濃度為20ng/ml，因此可獲較好療效。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,二、血脂調節(jié)藥 體內的脂肪約66 %在

18、體內合成，僅33%。源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場所是在肝臟和小腸。70%~ 80%膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥的主要原因。肝合成膽固醇主要在夜間進行,合成高峰在凌晨2 ~ 3時； （1）膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加（2）雄，雌激素于夜間分泌增加，促進三酰甘油酯升高，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快；（3）α-唾液淀粉酶活性最高,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間

19、,,因此，服用膽固醇合成酶抑制劑在晚餐或睡前服用療效更好。 血漿藥物峰濃度與達峰時間（2 ~ 3h）與脂肪合成的峰時同步； 羥甲基戌二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應也體現(xiàn)出相應的晝夜節(jié)律；夜間服用效果好。 藥品不良反應較小。但如與貝丁酸類（主要是吉非貝齊)聯(lián)合治療混合型高脂血癥，為避免肝酶CYP3A4、CYP2A8、CYP2A19的競爭性相互作用產(chǎn)生肝酶代謝、橫紋肌溶解和肌痛等不良反應。應

20、早、晚或間日交替服用。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,三、抗消化性潰瘍藥 人體對胃酸分泌的調節(jié)是通過神經(jīng)和體液調節(jié)來完成，胃壁細胞有3個與酸分泌相關的受體一組胺H2，胃泌素、膽堿能受體，經(jīng)過一系列過程，在H-K-ATP酶 (胃酸泵）的作用下，胃壁細胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁細胞，刺激壁細胞后可分泌大量的鹽酸，刺激膽堿受體和組胺H2受體也會分泌大量的胃酸。

21、 胃酸分泌有2個高峰，一是在餐后，二是在凌晨2點左右，經(jīng)動態(tài)測定胃酸分泌在上午5~11時最少，下午14時到次日凌晨2時最高，復方氫氧化鋁等抗酸藥應于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上臨睡前加服1次，效果更好。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等抗消化 道潰瘍藥，應在每日下午或臨睡前1次服藥療效最佳。 西米替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改

22、用全天量睡前頓服（胃酸分泌晝少夜多）奧美拉唑有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。 此外，胃黏膜保護劑需在酸性條件下，與胃黏膜表面的黏蛋白絡合形成保護膜，與抑酸藥聯(lián)合應用時宜間隔1h。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,四、腎上腺素皮質激素 腎上腺皮質激素在體內的晝夜節(jié)律相當明顯而恒定，皮質激素的晝夜節(jié)律的紊亂，可致其他功能晝夜節(jié)律的紊亂。此種紊亂主要是由于藥物用法違反了時間藥

23、理學的原理，擾亂了或消除了體內皮質激素的自然晝夜節(jié)律所致。 如在血漿中皮質激素的自然峰值高（晨7 ~ 8時） 一次給藥，則對腦下垂體促皮質激素釋放的抑制程度要比通常的平均分為3 ~ 4次的給藥方法輕得多。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,如在遠離峰值的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質激素的釋放，而使其在第2天內仍處于很低的水平。如皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制可持續(xù)2天，至第3個周期方能恢

24、復正常節(jié)律。以上一次給藥的結果，如長期一日3~4次給予皮質激素，則垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態(tài)。 腎上腺素皮質激素如潑尼松（強的松）、潑尼松龍(強的松龍）、倍他米松、地塞米松（氟美松)等，因為人體內激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨7 ~ 8時，此時服用可避免藥對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質抑制較輕，可減少不良反應。 提倡晨起服用腎上腺皮質激素,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,

25、腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性。 研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞在上午生長繁衍速度最快， 而正常細胞則在凌晨4點繁衍最快。這一發(fā)現(xiàn)為最佳抗癌藥應用時間提供依據(jù)，一般以上午10時左右服藥為宜，能更有效地控制癌細胞生長。人正常骨髓細胞增值高峰在8 ~ 16時惡性淋巴瘤的增值高峰在0 ~ 4時。 目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素， 若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的不良反應；如改在晚間用藥，則不良反應幾不發(fā)生；

26、療效不減晚期疼痛嚴重的癌癥病者，使用鎮(zhèn)痛藥的時間也有規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故鎮(zhèn)痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,五、抗心絞痛藥 心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6 ~ 12時。其中不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作今時間為6 ~12時，慢性穩(wěn)定型心絞痛的 發(fā)作峰時間為10 ~ 11時 6~1

27、1時對冠狀動脈血流明顯減少，心肌缺血，血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰，此時也最易發(fā)生心絞痛，故上午用藥比下午用藥更有效。 急性心功能不全其表現(xiàn)為呼吸困難，多發(fā)生于夜間熟睡時，因此治療用藥最佳時間為凌晨3~4時。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,研究證明，硝酸酯藥在午前使用可明顯擴張冠狀動脈，減輕心臟負荷，治療心絞痛，而在午后使用同劑量的硝酸酯藥則無法擴張冠狀動脈。所以心血管病患者最好在晨起時或起床

28、后馬上服用。 硝酸甘油擴張血管作用和抑制心電圖異常效果在早上強大、下午弱小5時左右給藥效果極差）間歇給藥（夜間不用藥）可對抗心絞痛發(fā)作，而持續(xù)用藥則無效！間歇給藥可避免耐藥性，夜間不用藥并未產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。 普萘洛爾在午夜2時使用對患者的心搏影響較小，不能有效抑制導致心臟病的心律過速， 而在晨8時和中午12時給予患者，可大大減少患者的心搏次數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。鈣通道阻滯劑尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的發(fā)病率， 但不改

29、變心率的晝夜節(jié)律。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,適宜餐前服用的藥物1.胃黏膜保護藥：氫氧化鋁或復方制劑、復方三硅酸鎂 〈蓋胃平〗、復方鋁酸秘〈胃必治）等餐前吃可充分地附著于胃壁，形成一層保護屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通過胃進入小腸，遇堿性小腸液而分解出鞣酸，起到止瀉作用。2.健胃藥：龍膽、大黃宜于餐前10min服用，促進食欲和胃液分泌。3.促胃腸動力藥：曱氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于

30、餐前吃，利于促進胃蠕動和食物排空。4.抗骨質疏松藥：為便于吸收，避免對食管和胃的刺激，口服雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉〖福善美》、帕屈膦酸納(博 寧〕、氯屈膦酸鈉(骨磷〉應空腹給藥，并建議用足量水送服，服后30min內不宜進食。5.抗生素：頭抱拉定(泛捷復、克必力〉與食物或牛乳同服可延遲吸收；頭孢克洛(?？虅冢┡c食物同服所達血漿峰值濃度僅為空腹服用的5 0 %~75%。。另外，氨芐西林〈安比林〗、阿莫西林〖阿莫仙〉、阿奇霉素〈泰力特〉、克拉

31、霉素 的吸收受長物影響。6.滋補藥：人參、鹿茸于餐前服用吸收快。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,適于餐中或進食服用的藥物1.抗糖尿病藥：二曱雙胍、阿卡波糖應隨第一口呑服，以減少對胃腸道的刺激。格列美脲于第一次就餐時服。瑞格列奈宜進餐時服用，不進餐不用。2.抗麻風藥：氯法齊明與食物和牛奶同服，增加吸收。3.抗真菌藥：灰黃霉素與脂肪餐同服，可促進膽汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人體吸收，提高血

32、漿濃度近2倍。酮康唑、依曲康唑與食物同服，可減少惡心、嘔吐反應并促進吸收。4.助消化藥：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜與食物混合以發(fā)揮酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破壞。5.丘腦垂體激素：溴隱亭于餐中服用可減少不良反應。6.非甾體抗炎藥：舒林酸與食物同服可使鎮(zhèn)痛作用持久。吡羅青康、氯諾昔康、美洛昔康、奧沙普嗪與餐同服；吲哚美辛、阿西美辛、依托度酸于餐后服，可減少胃黏膜出血。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時

33、間,,7.抗骨性關節(jié)炎藥：氨基葡萄糖進餐時服用可減少短暫的胃腸不適。8.利膽藥：熊脫氧膽酸于早、晚進餐時服用，可減少膽汁膽固醇的分泌，有利于結石中膽固醇的溶解。9.抗血小板藥：噻氯匹定宜于餐時服用，可提高生物利用度并減輕胃腸道不良反應。10.抗心力衰竭藥：卡維地洛對充血性心衰者必須餐時服用，以減緩吸收，降低體位性低血壓的發(fā)生。11.減肥藥：奧利司他隨進餐時服用，可減少脂肪的吸收率。治療震顫麻痹藥司來吉蘭應在進早餐、午餐服用，以減

34、輕可能出現(xiàn)的惡心、失眠等副作用。12.生物靶向抗腫瘤藥：曱橫酸依馬替尼與餐和大量 同服，可減少對消化道刺激。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,適于兩餐中間服用的藥物1.止吐劑：甲氧氯普胺（滅吐靈）可加快胃蠕動，酚酞可促進腸蠕動，使胃腸內食物的排空速度增速，不利于營養(yǎng)的吸收，宜放于兩餐中服用。2.鐵劑：習慣性常主張鐵劑在餐后服用較好，餐后服鐵固然可減少不良反應，但食物中的植物酸、鱗酸鹽、草酸鹽等影響鐵的吸

35、收。因此，宜在或兩餐間服用。3.胃黏膜保護劑：雙八面體蒙脫石（思密達)的成分為八面體蒙脫石微粒，其作用是覆蓋消化道，與黏膜蛋白結合加強消化道黏液的韌性以對抗攻擊因子，增強黏液屏障，防止酸、胃蛋白酶、非留體抗炎藥、酒精及病毒和毒素對消化道黏膜的侵害。應用治療急性腹瀉時，首次劑量加倍。將其溶于約50ml水中服用，但食道炎者宜于餐后服用，其他患者于兩餐之間服用。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,適宜餐后服用的藥物

36、1.非甾體抗炎藥：包括阿司匹林、二氟尼柳、貝諾酯、對對乙酰氨基酚、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬等，為減少對胃腸的刺激，大多數(shù)應于餐后服，惟有塞來普布(西樂葆)除外，食物可延緩其吸收。2.維生素：維生素B2伴食物緩慢進入小腸，利于吸收。3.組胺受體阻斷劑：西咪替丁、雷尼替丁等于餐后服比餐前服效果為佳，這是因為餐后胃排空延遲，有更多的抗酸和緩沖作用時間。4.利尿藥：氫氯噻嗪(雙氫克尿塞）、螺內酯(安體舒通） 與食物包裹在一起，可增加

37、生物利用度。5.頭孢菌素：頭孢呋辛酯于餐后服用，可提高血藥濃度，減少不良反應。,,時辰藥理學概述,影響時辰藥理因素,藥物服用的適宜時間,,適宜睡前服用的藥物1.催眠藥：水合氯醛、咪哎唑侖、司可巴比妥、艾司唑侖、異戌巴比妥、地西泮、硝西泮、笨巴比妥服后10、 15、20、25、30、40、45或60min起效入睡。2.平喘藥：哮喘在凌晨發(fā)作，睡前服用沙丁胺醇、氨茶堿、二羥丙茶堿(喘定〉，止喘效果更好。3.血脂調節(jié)藥：洛伐他汀、